198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
35 198 077 36 15. példa I-[(Sj-2-[[[l-[(N2 -Bcnzoil-L-lizilj-amino)-pentil]hidroxi-foszfirnl)-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) a) N6-[(Benzil-oxi)-karbonil)-N2-benzoil-L-!izin 3,54 g (12,65 mmól) N6-[(benzil-oxi)karbonilJL-lizint szobahőmérsékleten, argongáz alatt, 37 ml acetonitrilben oldunk, és 14 ml bisz(trimetil-szilii)trifluor-acetamidot hozzáadva 1,5 órán át kevertetjük az elegyet. Ezt követően lehűtjük 0 °C-ra, beadagolunk 1,47 ml (12,65 mmól) benzoii-kloridot 8 ml tetrahidrofuránban oldva a 4. példa d) pontjában leírt módon, majd a reakció befejeztével az elegyet víz és etil-acetát keverékével összerázzuk. A szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, majd a párlási maradékot LPS—1 szilikagélen kroinatografáljuk. 10% metanolt tartalmazó metilén-dikloriddal eluálva a/, oszlopot, 4,73 g N6-[(benziloxi)-karbonil]-N2-benzoil-L-lizmt kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,50 (szilikagél; metilén-diklorid-metanol-ecetsav = 20:1 :1). b) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-{[(Benzil-oxi)-karbonil\amino)-2-( benzoil-amino)-l -oxo-hexil]-amino ] - pentil]-metoxi-í'oszfinil]oxi]-l-oxo-propil\L-prolin-etil-észter (B izomer) 6 ml tetrahidrofuránban szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, feloldunk 438 mg (1,14 mmól) N6-[(bcnzil-oxi)-karbonil]-N2-bcnzoil-L-lizint, lehűtjük 0 °C-ra, hozzáadunk 0,4 ml trietil-amint és 0,17 mi pivaloíl-kloridot, majd egy órával keveredés útin, 430 mg (1,14 mrnóí) l-[(S)-2-í[(l-amino-pentii)metöxi-foszfinil]-oxi]-l-Gxo-propil]-L-prolin-etil-észtcr B izomert 6 ml tetrahidrofuránban oldva. A rcakcióelcgyet a 4. példa c) pontjában ismertetett módon feldolgozva 480 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)karbonil] - amino] -2-(benzoil amino)-1 -oxo-hexil] -aminő] -pentil]-metoxi-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert kapunk. Vékonyréíeg-kromatográfia: szilikagél; metiléndiklorid-metanol-ecetsav = 20 :1 :1; Rf = 0,66. c) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil)amino]-2-( benzoil-amino)-l -oxo-hexil]-amino]pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi\-l-oxo-propil]L-prolin-etil-észter (B izomer) A b) pont szerint előállított diészterből 480 mg-ot (0,65 mmól) feloldunk 6 ml acetonban, majd a 4. példa f) pontjában közölt eljárással azonos módon trimetil-aminnal reagáltatjuk, aminek eredményeképpen 430 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)karbonil]-amino]-2-(benzoil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pcntil]-liidroxi-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propil j-L-prolín-etii-észter B izomert kapunk. Vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,68 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz). d) l-[(S)-2-[[[l [[(Sj-6-{{(Benzil-oxi)-karbonil]amino}-2-( benzoil-amino)-l-oxo-hexíi]-amino] - pcntil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l -oxo-propü] - L-prolin (B izomer) 430 mg (0,59 mmól), a c) pont szerint készített etil-észtert feloldunk 6 ml 1,4-dioxánban, és hozzáadunk 6 ml 1 N lítium-hidro.xid-oldatot- A reakcióclegyct a 4. példa g) pontjában leírtaknak megfelelően feldolgozva, 360 mg l-l.(S>2-UI.l-U(S)-6-(l(benziloxi)-karbonil]-amino]-2-(benzoil-amino)-l-oxo-hexiljamino]-pentil]-hidroxi-foszfmil]-oxi]-l-oxo-propil]-L- prolin B izomert kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,50 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz =7:2:1). e) l-[(S)-2-[[[l-[(N2-Benzoil-L-lizil)-amino]-pentil]-liidroxi-foszfinil}-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) 360 mg (0,51 mmól), a d) pont szerint előállított terméket argongáz alatt, szobahőmérsékleten, J5 ml metanolban oldunk, és 90 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2 órán át hidrogénezzük. Ezután az oldatot celiten átszűrve elválasztjuk a katalizátortól és bepároljuk, majd a kapott nyersterméket egy HP—20 adszorbenssel töltött oszlopra visszük. Víz és acctonitril elegyével, az acetonitril arányát 50%-ig növelve, grádienselúcióval különítjük el a terméket. Ilyen módon liofilizálás után 143 mg l-[(S>2-[[[ 1 -[(N2-benzoil-L-lizil)-amino]pentil]-hidroxi-foszí!nil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin B izomert kapunk, amely 165 — 170 °C-on bomlás közben olvad. [<*],> = - 76,9° (c = 0,35, víz). Szilikagél rétegen izopropanol-ammonium -hidroxid-víz = 7:2:1 arányú oldószereleggyel kromatografálva Rf = 0,20. 16. példa 1 -[/ 5 )-2\[[l[{( S)-2-amino-l-oxo-hexil]-amino]peniil ]-hidroxi-foszfinil ] -oxi]-l -oxo-propil ]L-prolin (B izomer) dilítiumsója a) 1 -[(S)-2-[[[7 -\[(S)-2-[( terc-butoxi-karbonil)-amíno]l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-metoxi-foszfinil]-oxi]l-oxo-propil\L-prolin-etil-észter (B izomer) 432 mg (1,87 mmól) N-(terc-butoxi-karbonil)-L- norleucint argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, 10 ml tetrahidrofuránban feloldunk, lehűtjük az oldatot 0 °C-ra, és 0,65 ml (4,56 mmól) trietil-amint, 0,28 mi pivaloil-kloridot, valamint egy órányi keverés után 706 mg (1,87 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)metoxi-foszfinil]-oxi]-l-axo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert adunk hozzá. Az elegyet ezután a 4. példa e) pontjában leírt módon feldolgozva 759 mg 1-[(S)-2-[[[3-[[(S)-2-[(terc butoxi-karbonil)-amino]-1-oxohexil ]-amino j-pcntii]-mctox!-fos/.fmi! l-oxij-l -oxo-propil]-L-prolin-et]l-és2ter B izomert kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,74 (szilikagél; metilén-dikioríd-metanol-ecetsav = 20:1:1). 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 19
