198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
31 198 077 32 [a]D = —90,2° (c = 0,48; víz). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,47 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz =7:2:1). 12. példa l-[(S)-2-[[[l-[(N6-Amidino-N2-ciklobutánkarbonil- L-iizil)-amino\pentil]-hidroxi-foszfmil]-oxi]-l-oxopropit}-L-prolin (B izomer) diitátriumsója 215 mg (0,39 mmói), a 10. példában leírtak szerint előállított terméket 2 ml vízben, szobahőmérsékleten feloldunk, és hozzáadunk 298 mg nátrium-hidrogénkarbonátot. Ezután 165 mg (0,59 mmól) 2-metil-izotiokarbamidot adunk az elegyhez, 4 órán át kevertetjük, majd bcpároljuk. A visszamaradó nyerstermék tisztítását IIP-20 adszorbensen kromatografálással végezzük, amelynek során eluensként vizet, 5%-os aceton-víz elegyet, majd végül 10%-os aceton-víz elegyet használunk. Liofilizálás után az l-[(S)-2-[[[l[(N6-amidino-N2-ciklobutánkarbonil-L-lizil)-amino] - pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil j-L-prolin(B izomer) dinátriumsóját kapjuk, amelynek tömege 86 mg, olvadáspontja 200—205 °C, bomlás közben. [a]D = -14,9° (c = 0,35; víz). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,39 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hídroxid-víz = 7:2:1). 13. példa l-[( S)-2-[[[l-{[(S)-6-Amino-2-{ ciklopropánkarbonilamino )-l -oxo-hexil ] amino }-penti! }-hidroxi-fosz - finil]-oxi}-1 -oxo-propil]-L-prolin (B izomer) a) N6-[fBenzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklopropánkarbonil-L-lizin 3,54 g (12,65 mmól) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]L-lizint argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten feloldunk 37 ml acetonitrilben, hozzáadunk 14 ml bisz(tnmetil-szilil)-trifiuor-acctamidot, és az elegyet 0 °C-ra hűtjük. Ezután cscppcnként hozzáadjuk 1,15 ml (12,65 mmól) ciklopropánkarbonil-klorid 7,5 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát, és a 4. példa d) pontjában leírtakkal azonos módon reagál - tatjuk az anyagokat, aminek eredményeképpen 3,8 g N6-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2-ciklopropánkarbonil-L- lízint kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rr értéke 0,45 (szilikagél; metilén-diklorid-ecetsav-víz = 20 :1 :1). b) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]amino] -2-(ciklopropánkarbonil-amino )-l -oxoh.exil]-amino]-peníil}-metoxi-foszfinil]-oxi)-I oxo-propilj-7. -prolin-etíl-észter (B izomer) 588 mg (1,69 mmói) N6-[(benzil-oxi)-karbonil]N2-ciklopropánkarbonil-L-lizint szobahőmérsékleten, argongáz alatt, 9 ml tetrahidrofuránban oldunk, lehűtjük 0 °C-ra és 0,59 ml (4,12 mmól) trietil-amin, valamint 0,25 ml pivaloil klorid hozzáadása után az elegyet egy óra hosszat kevertetjiik. Ezután hozz.'adjuk 840 mg (i,69 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-p<itil)-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-c ilészter (B izomer) 9 ml tetrahidrofuránnal készített oldalát, és a 4. példa e) pontjában leírtakkal ázom*, módon reagáítatjuk az anyagokat, aminek eredményeképpen 870 mg l-[(S)-2-[[[í-([(S)-6-[[(be'ziioxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklopropánkarbonil-am.io> 1 -oxo-hexil]-amino]-pentil]-metoxi-foszfinil]-or. 3-1- oxo-propil]-L-prolin-etil-észtert (B izomer) kapank. Szilikagél rétegen, metilén-diklorid, metand és ecetsav 20:1:1 arányú clegyévcl kromatografálva, az anyag foltja 0,49 Rf értéknél jelenik meg. c) l-{(S)-2-[{[l-[\(S)-6-\[(Benzil-oxi)-karbonil\-anino]-2-{ ciklopropánkarbonil-amino )-l-oxo-hexl\ainino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-p:"opil]L-prolin-elil-ész!er (B izomer) 870 mg (1,23 mmól), a b) pont szerint készített diésztert 5 ml acetonban oldunk, és a 4. példa f) pontjában leírtakkal azonos módon trimetil-aminnal reagáítatjuk. A kapott l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-o.\i)-karbonil]-amino]-2-(ciklopropánkarbonil-amino)-1- oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidro xi-foszfinil]-oxi]-loxo-propil]-L-prolin-etil-észtcr (B izomer) tömege 800 mg. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,56 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1). d) l-[(S)-2-[[[ I-l[(S)-6-[[(Bcnzil-oxi)-karbonil\-ami;ío]-2Y ciklopropánkarbonil-amino )-l -oxo-hexil]amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxopropii]-L-prolin (B izomer) 800 mg (1,15 mmól), a c) pont szerinti eljárással kapott etil-észtert feloldunk 10 ml 1,4-dioxánban, és hozzáadunk 10 ml 1 N litium-hidroxid-oldatot. A reakcióelegyet ezután a 4. példa g) pontjában leírtakkal azonos módon feldolgozva, 670 mg l-[(S)-2-l[[l[t(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(cikiopropánkarbonil-amin o)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxifoszfimil]-oxi]-l -oxo-propil]-L-prolin B izomert kapunk, amely szilikagél rétegen kromatografálva (izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7 :2 :1) 0,54 Rf értéknél ad foltot. e) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklopropánkarbonilamino) 1 -oxo-hexil)-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil)-oxi]-l -oxo-propil] -L -prolin (B izomer) 670 mg (1,01 mmól), a d) pont szerinti eljárással kapott terméket szobahőmérsékleten, argongáz alatt, feloldunk 25 ml metanolban, és 150 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2,5 órán át hidrogénezzük. Az oldatot ezután celitcn átszűrjük, hogy a katalizátort cltávolítsuk, bepároljuk, és a maradékot HP—20 adszorbensen kromatográfiás módszerrel megtisztítjuk. A tisztítást víz, illetve víz-acetonitril 1:1 koncentráció határok között grádicnselúcióvai végezzük, és végül a terméket liofiiizálással nyerjük. Az így előállított 1-[(S)-2- [í[J-[[(S)-6-amino-2-(ciklopropánkarbonil-amino)-í-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 17
