198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
29 198 077 30 4. példa b) pontjában bemutatott eljárást követve, diazo-metánnal metilezzük. A nyersterméket LPS-1 szilikagélen, elucnsként ctil-acctátot alkalmazva, kromatografáljuk, aminek eredményeképpen 4,86 g 1 -[(S)-2 -[[[1 - [[(benzil -oxi)-karbonil] -amino ] -pentil] - metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észter B izomert kapunk, amelynek vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,56 (szilikagél; metilén-dikloridcectsav-mctanol = 20 :1:1). d) l-[(S)-2-[[( 1-Amino-pentil)-metoxi-foszfinil]oxi] 1 -oxo-propil]-L-prolin-etíl-észter 2,3 g (4,49 mmól), a c) pontban leírtak szerint kapott etil-észtert argongáz alatt 60 ml metanolban feloldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten, 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor jelenlétében 2,5 óra hosszat hidrogénezzük. Az oldatot ezután a katalizátor eltávolítása végett celiten átszűrjük, és bepároljuk. Ilyen módon 1,69 g l-[(S)-2-[[(l-aminopcntil)-metoxi -foszfinil] -oxi] -i-oxo - propil] -L-prolinetil-észtcr B izomert kapunk. Szilikagél rétegen hexán-aceton 1 :1 oldószereleggyel kromatografálva Rf = 0,13. e) l-[(S)-2-{[[l-[\(Sj-6-[[{Benzil-oxij-karbonil}-amino\-2-{ciklobutánkarboml-amino)-l-oxo-hexü\amiro]-pentil]-metoxi-foszfinil\-oxi]-l-oxo-propil]L-prolin-etil-észter (B izomer) 1,62 g (4,47 mmól) Ns-[(benzil-oxi)-karbonil]-N2- ciklobutánkarbonil-L-lizint argongáz alatt, szobahőmérsékleten feloldunk 28 ml tetrahidrofuránban. Az oldatot ezután 0 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 1,55 ml (10,95 mmól) trietíl-amintésO,63 ml pivaloil-kloridot, majd 0 °C-on egy órán át kevertctjük. Ezt követően 1,69 g (4,47 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)-meíoxi-foszfinil]-oxi]-l -oxo-propü]-L-prolin-etil-észter B izomert feloldunk 25 ml tetrahidrofuránban, és a reakcióelegyhcz adva, a 4. példa e) pontjában leírtak szerint reagáltatjuk. A nyersterméket szilikagélen kromatografálva tisztítjuk, eluensként 20%-os hexánaceton elegyet használunk. Az így kapott termék 1,16 g, az l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]amino]-pentil]-metoxi-foszfinil]-o xi]-l-oxo-propil]-L- prolin-etil-észter B izomerje, amelynek vékonyrétegkromatográfiás Rf értéke 0,55 (szilikagél; metiléndiklorid-ecetsav-metanol = 20:1:1). f) 1 -[(S)-2-[[[l -[[(S)-6-[ [/ Benzil-oxi)-karbonil\-amino)-2-( ciklobutánkarbonil-aminoj-l -oxo-hexil]amino\pentii\Jiidroxi-foszfmii\-oxi}-l-oxo-propil)L-prolin-etil-észter (B izomer) 1,16 g (1,61 mmól), az e) pont szerint kapott etil-észtert a 4. példa f) pontjában leírtakkal azonos módon, trimetil-aminnal reagáltatunk, aminek eredményeképpen 1,02 g 1 - [(S>2-[[[ 1 -[[(S)-6-[[(benziloxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-1-oxo-hexil]-amino j- pen til]- liiclroxi-foszfinil ] -oxil-1 - oxo-propilj-L-prolin-etil-észter B Izomert kapunk. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,58 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz =7:2:1). g) 1 -[(SJ-2-[[[l -[[(S)-6-[[(Benzi!-oxi)-karbonil]-amino] -2-( ciklobutánkcirbonil-amino)-l-oxo-hexil] - ainino]-pentil]-hi.droxi-foszfinil)-oxi]-]-oxo-propil\L-prolin (B izomer) 1,02 g (1,44 mmól), az 0 pontban leírt módon előállított etil-észtert a 4. példa g) pontjában bemutatott eljárást követve, feloldunk 10 ml 1,4-dioxánban, és 10 ml IN lltinm-hidroxid-oldaUul reagáltatjuk. Az így kapott l-l(S)-2-[lll-ü(S)-6-ll(bcnzil-oxi>kurbonil]amino]-2-(cikiobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil] -L- prolin B izomer tömege 880 mg. Szilikagél rétegen izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1 arányú elegyével kromatografálva Rf = 0,65. h) l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-Atnino-2-(ciklobutánkarbonilamino)-l-oxo-hexil}-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinü]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) 880 mg (1,29 mmól), a g) pont szerinti eljárással kapott L-prolin-sxármaxékot argongáz alatt, szobahőmérsékleten feloldunk 30 ml metanolban, és 200 mg 20%-os csontszenes palládium-uidroxid katalizátor hozzáadása után az oldatot légköri nyomáson, szobahőmérsékleten, 3 óra hosszat hidrogénezzük. Ezután az oldatot ccliten átszűrjük, hogy elválasszuk a katalizátortól, majd a nyersterméket HP—20 adszorbensen kromatografáljuk. A tisztításhoz grádicnscluciót alkalmazunk, amelyet víz és acctonitril clegyévcl, az acetonitril arányát 0-ról 50%-ra növelve, végzünk. Liofiiizálás után 370 mg l-[(S)-2-[í[l-[[(S)-ó-ammo-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l -oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-pro!in B izomert kapunk, amelynek olvadáspontja 140 145 °C, bomlás közben. [a]D = -91,3° (c = 0,4; víz). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,21 (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz =7:2:1). 11. példa l-[(S)-2-[[íl-[(N6-Acetil-N2-ciklobutánkarbonil- L-lizil)-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]- 1 -oxo-propil]-L-prolin (B izomer) 230 mg (0,4 mmól), a 10. példa szerinti terméket, argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten 0,48 ml (6,0 mmól) piridinben feloldunk, hozzáadunk 0,49 ml (5,2 mmól) ecetsavanhidridet, és az elegyet 3,5 órán át kevertctjük. A reakció befejeztével az illékony anyagokat ledesztilláljuk, és a maradékot háromszor 25 ml toluollal szárazra pároljuk. Az így kapott nyersterméket HP-2Q adszorbensen tisztítjuk úgy, hogy víz-acetonitrü eleggyel, 0-tól 50%-ig terjedő koncentrációgradienst alkalmazva kromatografáljuk. Végül, liofilizálás után, 167 mg l-[(S)-2-[[[l-[(N6- acctil - N2-ciklob utánkai bon il-L-lízil)-aminol-pen til]liidroxi-fos/.linilJ-oxiJ-l-oxo-propllJ-L-prolin B Izomert kapunk, amelynek olvadáspontja 170-175 °C, bomlás közben. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 16
