198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
27 198 077 28 N3,N6-bisz-[(benzil-oxi)-karbonil]-L-lizint, 0,27 ml (1,91 mmól) trietil-amint és 0,11 ml pivaloil-kloridot 4 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk, amelynek eredményeképpen 501 mg l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-2,6-bisz[](benzil-oxi)-karbonil]-amino]-l-oxo -hexil]-amino] - pen til] - metoxi- foszfmil] -oxi] -1 -oxo -propil] -L-prolinmetil-észtert kapunk. b) 1-[( Sj-2-[[[7 -[[(S)-2,6-bisz [[( Bcnzil-oxi)-karbonil]amino)-1 -oxo hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l oxo-propil]-L -prolin-metil-észter 501 mg (0,56 mmól), az a) pont szerint előállított metil-észtert 6 ml acetonban feloldunk, és a 4. példa f) pontjában leírt módon trimetil-aminnal reagáltatjuk. Az így kapott l-[(S)-2-[[] l-[[(S)-2,6-bisz[[(benziloxi)-karbonil]-amino]-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-liidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-metil-észter tömege 558 mg. c) 1 -[(S)-2-[[[l -[ [/S)-2,6-bisz [[( Benzil-oxi)-karbonií\amino]-l -oxo-hexil] -am ino ]-pen til ]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l -oxo-propil]-L -prolin 558 mg (hozzávetőlegesen 0,56 mmól), a b) pont szerint kapott metil-észtert feloldunk 2 ml 1,4-dioxánban, és argongáz atmoszférában, szobahőmérsékleten, hozzáadunk 2 ml (2 mmól) 1 N lítium-hidroxidoldatot. Az elegyet éjszakán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd másnap 5%-os kálium-hidrogénszulfát-oldat és etil-acetát keverékével összerázzuk, az etil-acetátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bcpároljuk. Ilyen módon 354 mg l-í(S)-2-][[l-[[(S)-2,6-bisz[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-loxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxopropil]-L-prolint kapunk. d) l-[(S)-2-[[Hidroxi-[l-(L-lizil-amino)-pentil]-foszfínil]-oxi]-l -oxo-propil] -L-prolin 354 mg (0,41 mmól), a c) pontban leírt módon kapott L-prolin-származékot argongáz alatt, szobahőmérsékleten feloldunk 10 ml metanolban, és az oldatot légköri nyomáson,szobahőmérsékleten,65 mg 20%-os csontszenes palládium-hidroxid katalizátor hozzáadása után 3 órán át hidrogénezzük, ezután az oldatot celiten átszűrjük, hogy elválasszuk a katalizátortól, majd a nyersterméket HP—20 adszorbensen kromatografáljuk. Az cluálást víz és acctonitril elegy ével végezzük, úgy, hogy az acetonitril arányát 0- tól fokozatosan 50%-ig növeljük. A megfelelő frakciókból liofüizálás után 80 mg szilárd halmazállapotú 1- [(S)-2-[[-hidroxi-[l-(L-lizjí-amino)-pentil] -foszfmil] - oxi]-l-oxo-propil ]-L-prolim kapunk, amelynek olvadáspontja 192—197 °C, bomlás közben. [a]D=-24,l° (c = 0,41; víz). Vékonyrétegen kromatografálva (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7 :2 :1) az anyag foltja 0,28 Rf értéknél látható. 10. példa l-[(S)-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarboiiilamino)-l-oxo-hexil]-amino\-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin (B izomer) a) [1 -[ {(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-foszfinsav (B izomer) 24 g (84 mmól)[l-]|.(bcn/.i!-oxt)-karhi>nílj-amliioJ- pentil]-foszfinilsav-hidrokloridot 120 ml forró etanolban feloldunk, majd az oldatot megszüljük. Ezután hozzáadjuk 10,6 g (11,3 ml; 88 mmól) R—(+)—(1- fenil-etil)-amin 15 ml etanolos oldatát, megszüntetjük az oldat melegítését, beoltjuk, majd miután szobahőmérsékletre hűlt, hűtőszekrénybe tesszük és ott éjszakán át állni hagyjuk. Akivált tűket másnap üvegszűrőre gyűjtjük és levegőn megszántjuk. A reszolvált termék tömege 13,24 g, amelyet etanoiból háromszor átkristályosítva 8,5 g kristályos anyagot kapunk. [a]D = —30,0° (c = 1,0; metanol). A kapott kristályokat etil-acetát és 1 N sósav clcgyévcl öss/.crá/.zuk, majd az ctil-acclátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 5,46 g fehér kristályos anyagként kapjuk az [l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-foszfinsav B izomerjét. (a]D= — 51,1° (c= 1,0; metanol). b) 7 -[(Sj-2-[][7-[[(Benzil-oxi)-karbonilXamino )-pentil]-hidroxi-foszflnil]-oxi]l-oxo-propil]-L-prolinetil-észter 4,021 g (14,11 mmól) [l-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-foszfinsav B izomert és 2,76 g (12,93 mmól) I-{(S)-2-liidroxi-l-oxo-propil]-L-prolin-etil-észtert argongáz alatt, szobahőmérsékleten, 40 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, és hozzáadunk 3,44 g diciklohexil-karbodiimidet, valamint 174 mg (dimetil-amino)-piridint. 2,5 órányi kevertetés után az elegyet 5%-os kálium-hidrogén-szulfátoldat és etil-acetát keverékével összerázzuk, a szerves fázist mossuk nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, majd vákuumban bepároljuk. A párlási maradékot feloldjuk 40 ml 1,4-dioxánban, hozzáadjuk 3,4 g (15,94 mmól)nátrium-metaperjodát 40 ml vízzel készített oldatát, és éjszakán át kevertetjük. A reakcióelegyet ezután 5%-os kálium-hidrogén-szulfát-oldat és etil-acetát keverékére öntjük, a szerves fázist elválasztjuk, és mossuk vizes nátriumhidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, majd végül bepároljtik. A visszamaradó anyag 6,23 g az l-[(S)-2-[[[l[{(bcn/.it-oxi )-karbomí] - amino]-pen til ]-hídroxi-főszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-ctil-észtcr B izomerje. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke 0,24 (szilikagél; metilén-diklorid-ecetsav-metanol = 20:1: l). c) 7 \(S)-2-[[[l-[[(Benzil-oxi)-karbonil)-amino)pen til\-metoxi-foszfinil ]-oxi]-l -oxo-propü]L-prolin-ctil-észter (B izomer) 6,23 g (12,5 mmól), a b) pont szerint készített etil-észtert 150 ml etil-acetátban feloldunk, és a 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 15
