198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
25 198 077 26 bepárolva sárga olaj formájában 2,02 g l-[(S)-2-[[[i[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-6-[(trifluor-acetil)-amino]-hexil]-L- prolin-észtcrt kapunk. e) l-[(S)-2-[[[1 -[[(Benzil-oxij-karbonil]-amino}pentil]-metoxi-foszfinil ] -oxi] -1 oxo-6-\{trífluoracetil)-amino]-hexií]-L-prolin-e til-észter 2.02 g (2,97 mmól) a d) pont szerint előállított etil-észtert 50 ml etil-acetátban feloldunk, és diazometánnal — amelyet úgy állítunk elő, hogy 2 g 1-metil-3-nitro-l-nitrozo-guanidin 25 ml dictil-étercs szuszpenziójához 6 ml 40%-os kálium-hidroxid-oldatot adunk - reagáltatjuk. Ezután az oldatot vákuumban bepároljuk, és a maradékot LPS—1 szilikagélen, etilacetátlal eluálva kromatografáljuk. A megfelelő frakciókat bepárolva, 1,75 g l-[(S)-2-l[[l-U(bcnzil-oxi)karbonil]-amino]-pentil]-metoxi-foszfinil]-oxij-l-oxo-6-[(trifluor-acetil)-amino]-hexil]-L-prolin-etil-észtert kapunk világos olaj formájában f) 1 -[(S)-2-[[( 1 -amino-pentil}-me‘oxi-foszfinil}-oxi]-1-oxo-6-[(trífluor-acetil j-amino]-hexil]-L-prolinetil-észter 1,75 g (2,63 mmól) az e) pontban leírtak szerint készült etil-észtert szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, 75 ml metanolban feloldunk, és az oldatot 300 mg 20%-os csontszenes palládiumhidroxid katalizátor hozzáadása után szobahőmérsékleten, légköri nyomáson hidrogénezzük 3 órán át, Az oldatot ezután ceiiten szűrjük át, hogy elválasszuk a katalizátortól, majd vákuumban bepároljuk, aminek eredményeképpen 1,7 g l-[(S)-2-[{(l-amino-pentil)metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-6-[(trifluor-acetil)-amino]hexil]-L-prolin-etil-észtert kapunk. g) l-[(S)-2-[[[l-[[/S)-6-[[(3enzil-oxi)-karbo>iil]-amino]-2-( ciklobutánkarbonil-amino)-l -oxo-hexil}ammo]-pentil]-metoxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-6- [(trifluor-acetilj-amino]-hexií]-L-prolin-etil-észter A 4. példa e) pontjában leírt módon 1,7 g (2,63 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)-metoxi-foszfinil]oxi]-1-oxo-6-[(tri fluor-acetil)-amino]-hexil]-L-prolinetil-észtert, 952 mg (263 mmól), az 1. példa g) pontja szerinti eljárással kapott N6-[(benzil-oxi)-karbonil]N2-ciklobutánkarboníl-L-lizint, 0,91 ml (6,44 mmól) trietil-amint és 0,37 ml pivaloil-kloridot 30 ml tetrahidrofuránban reagáltatunk, aminek eredményeképpen 1,03 g l-[(S)-2-[f[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonii]amino]-2-(ciklobutánkarbonil)-amíno]-l-oxo-hexil] - amino]-pentil]-metoxi-foszfinil]-oxi] -1 -oxo-6-[ (tri - fluor-acetil )-amino]-hexil]-L-prolin-etií-észtert kapunk. h) l-[(S)-2-[[[l-[[(Sj-6-[[(Bcnzil-oxij-karboiül]-amino]-2-( ciklobutánkarbonil-amino )-l-oxo-hexíl]amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-6 [{trifluor-acetil)-amino}-hexil]-L-prolin-e til-észter 1.03 g (1,17 mmól), a g) pont szerint kapott etilésztert feloldunk 6 ml acetonban, és a 4, példa f) 14 pontja alatt leírlak szerint trimetil-amin al reagáltatjuk. Ilyen módon 1,17 g l-[(S)-2-[[[l-[[(ö)-6-[[(benziloxí)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkar.onil-amino)-loxo-hcxil]-amino]-pcntil]-hidroxi-fosz';nil]-oxi}-l-oxo-6-{(trifluor-aectif)-amino j-hcxil]-L-poliri-ctil-észtert kapunk. i) l-[(S)-6-Amino-2-[[[l-[[(S)-6-[[(:enzin-oxi)-karbonil]-amino]-2-{ciklobutdnkarbonil-amino)-l-oxohexií]-amino ]-pentil [-hidroxi-foszflnil \-oxi]-l-oxohexil]-L-prolin 1.17 g (1,17 mmól) a h) pont szerint kapott etilésztert feloldunk 10 ml 1,4-dioxánban, és szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában hozzáadunk 10 ml 1 N lítium-hidroxid-oldatot, majd éjszakán át kcvcrletjük. Másnap az elegyet összerázzuk 5%-os kállum-hidrogén-szulfát-oldat és ctil-acelát keverékével, majd az etil-acctátos fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk. A kapott termék 1,0 g l-[(S)-6-amino-2-[[[l-[[(S)-6-[[(benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]amino] -pentil] -hidroxi-foszflnil] oxi] -1 -oxo-hexil] -L- prolin. j) l-[(S)-6-Antino-2-[[[J-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfínií]-oxi]-l-oxo-hexií]-L-prolin 1.17 g (1,17 mmól) az i) pont szerint kapott L- prolin-származékot argongáz alatt 30 ml metanolban oldunk, és az oldatot 200 mg 20%-os csontszenes palládium-lüdroxid katalizátor jelenlétében 3 óra hosszat szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Az oldatot ezután a katalizátortól szűréssel elválasztjuk, és a terméket HP-20 adszorbensen kromatografálással tisztítjuk. Az eluens víz és aectonitril elegye, amelyben az aectonitril arányát 0-tól 50%-ig fokozatosan növeljük. A megfelelő frakciókból liofilizálással 380 mg szilárd halmazállapotú l-[(S)-6-amino-2- [[[i-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxohexil] -amino] -pentil] -hidroxi-foszflnil] -oxi] -1 -oxohexil] -L-proiint kapunk, amely 200—205 °C-on bomlás közben olvad. [a]D = -30,5° (c = 0,55; víz). Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke (szilikagél; izopropanol-ammónium-liidroxid-víz = 4:2:1) 0,36. 9. példa l-[(S)-2-\[Hidroxi-[l-(L-lizil-amino)-peritií]-foszfinil\-oxi]-l -oxo-propil]-L-prolin a) l-[(Sj-2-[[[l-[[(S)-2,6-BÍsz [[(bcnzíl-oxi)-karbonil\amino]-l-oxo-hexü]-amino]-pentü]-metoxi-foszfinil]-oxi]'propil]-L-prolin-metil-észter A 4. példa e) pontjában leírt módon 385 mg (0,78 mmól) l-[(S)-2-[í(l-amino-pentil)-mctoxi-foszfinil]oxi]-l -oxo-propilJ-L-prolint, 323 mg (0,78 mmól) 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
