198077. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált amino-alkanoil-amino-alkil-foszfonátok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
21 198 0ln 22 nal reagáltatjuk. A kapott termék l-[(S)-2-[[[l-[[2- (ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-propil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfÍnil]-oxi]-i-oxo-propil]-L-proiin-metilészter, amelynek tömege 162 mg. e) l-[(S)-2-[[[l-[[2-(Ciklobutánkarbonil-amino)l-oxo-propil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]oxi]-l-oxo-propiÍ]-L-prolin dilitiwmója A d) pont alatt leírtak szerint előállított metilészter 161 mg-ját (0,26 mmól) szobahőmérsékleten, argongáz alatt, 2 ml 1,4-dioxánban feloldjuk, és hozzáadunk 2 ml (2 mmól) 1 N lítium-hidroxid-oldatot. Az elegyet éjszakán át kevertetjük, majd másnap bepároljuk és a maradékot HP—20 adszorbensen kromatografálva megtisztítjuk. Az eluálást víz és víz-acetonitril 1 :1 koncentráció-grádiens mellett végezzük. Ilyen módon az l-[(S)-2-[[[l-[[2-(ciklobutánkarbonil-amino)- 1 -oxo -propíl]-amíno]-pentíl] -hidroxí-foszfinilj-oxi] -1 - oxo-propil]-L-prolin dilítiumsóját kapjuk szilárd anyagként, amelynek tömege 80 mg, olvadáspontja bomlás közben JóO—170 °C. [a]D = -49,7° (c = 0,33; víz). A vékonyréteg-kromatogramon (szilikagél; izopropanol-ammónium-hidroxid-víz = 7:2:1) 0,51 Rf értéknél található az anyag foltja. 7. példa 1 -[(SJ-2-í[[l-[[fS)-2-( Ciklobutánkarbonil-amino)l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]- 1 -oxo-propil]-L-prolin dilitiumsója a) N-Ciklobutánkarbonil-L-norleucin-metil-észter 2,3 g (12,65 mmól) L-norleucin-metil-észter-hidrokloridot szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában 30 ml metilén-dikloridban szuszpendálunk, majd ezután 0 °C-ra hűtjük, és először 3,53 ml (25,2 mmól) trietil-amint, majd cseppenként 1,5 g (12,65 mmól) ciklobutánkarbonil-kioridot adunk hozzá. Az adagolás végeztével az elegyet metilén-dikloriddal meghígítjuk, mossuk 5%-os kálium-hidrogén-szuifát-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd nátrium-klorid-oldattal. A szerves fázist nátrium-szulfáton megszárítjuk, szűrjük és bepároijuk, aminek eredményeképpen 2,53 g N-ciklobutánkarbonil-L- norleucin-metil-észtert kapunk. b) N-Ciklobutdnkarbonil-L-norleucin 2,52 g (11,15 mmól) N-ciklobutánkarbonil-L-norleucin-metil-észter 85 ml 1,4-dioxánnal készült oldatához 22,3 ml (22,3 mmól) 1 N lítium-hidroxid-oldatot adunk szobahőmérsékleten, argongáz atmoszférában, majd az elegyet 2,5 óra hosszat kevertetjük. Ezután az 1,4-dioxánt ledesztilláljuk, a maradékot 5%-os kálium-líidrogén-szulfát-oldat és ctil-acetát keverékével összerázzuk, a szerves fázist nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és bepároljuk, aminek eredményeképpen 2,75 g N-ciklobutánkarbonil-L- norleucint kapunk. c) i-[(<:' -2-[[[l-\[2-( Ciklobu tdnkarbonil-amino )l-ox:-hexil]-amino]-pentil]-metoxi-foszfinil]-oxi\- 1 -ox -propil]-L-prolin-metil-észter 372 ig (0,75 mmól) l-[(S)-2-[[(l-amino-pentil)metoxi-f -.5zfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolint, 160 mg (0,75 rrnól) N-ciklobutánkarbonil-L-norleucini, 0,26 ml {. ,83 mmól) trietil-amint és 0,11 ml pivaloilkloridot I ml tetrahidrofuránbnn a 4. példa c) pontjában leírt eljárás szerint rcagáltatunk, aminek eredményeképom 250 mg l-[(S)-2-[[[l-[[2-(ciklobutánkarbonil-air ino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-metoxifoszfinil]-o.,j-l -oxo-propil]-L-prolin-metil-észtert kapunk. d) I-[(Sj-2-[[[l-[[2~(Ciklobutánkarbonil-amino)l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfínil]-oxi]- 1 -oxo -propil] -L - pro lin-metil-ész tér 250 mg (0,36 mmól), a c) pont szerinti eljárással kapott metil-észtert 6 ml acetonban feloldunk, és a 4. példa f) pontjában leírtak szerint Irimclil-amitma! reagáltatjuk. Eyen módon 230 mg l-l(S)-2-[[[l-l[2- (ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxj-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-metilésztert kapunk. e) l-[(S)-2-[[[l-\[(S)-2-(Ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfiml]-oxi]- 1 -oxo-prepii) -L-prolin 230 mg (0,34 mmól), a d) pontban leírtak szerint előállított metil-észtert 3 ml 1,4-dioxánban feloldunk, hozzáadunk 3 ml (3 mmól) 1 N lítium-hidroxid-oldatot, és éjszakán át kevertetjük az elegyet. Másnap az oldószert ledesztilláljuk, és a kapott nyersterméket HP—20 adszorbensen kromatografálva tisztítjuk. A kromatografálás során grádienselűciót alkalmazunk víz és acctonitril elegy ével úgy, hogy az acetonitril arányát 50%-ig növeljük. A tiszta l-/[(S)-2-[[[l-[[(S)-2-(cik!obutánkarbonii-ainino)-l-oxo-hexil]-amino]-pentil]-hidroxi-foszfinil]-oxi]-l-oxo-propil]-L-prolin-dilítiumsóját liofilizálás után szilárd anyagként kapjuk, amelynek tömege 144 mg, olvadáspontja bomlás közben 158-168 °C. [exjp = -51,3° (c = 0,47; víz). Szilikagél rétegen, izopropanol-ainmónium-hídroxid-víz oldószereleggyel kromatografálva, a termék foltja 0,61 Rf értéknél jelenik meg. 8. példa 1 l-[(S)-6-amino-2-[[[l-[[(S)-6-amino-2-(ciklobutánkarbonil-amino)-l-oxo-hexií]-amino]-pentil]hidroxi-foszfinü]-oxi]-l -oxo-hexilj -L-prolin a) (S)-6-[[(Benzil-oxi)-karbonil]-amino]-2-hidroxihexánsav Egy kétliteres, luíronmyakú, felülről benyúló keverővei, adagolótölcsérrel és hőmérővel ellátott lombikba bemérünk 130 g L-lizin-monohidrokloridot és fel5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 12
