198076. lajstromszámú szabadalom • Eljárás O-alkilezett glicerofoszfo- és dezoxi-glicerofoszfoszerin származékok, és hatóanyagként e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 198 C 76 10 mérsékletre hú'tjük, majd hozzáadunk 4,35 ml 0,1 mól/1 koncentrációjú EDTA-oldatot. A szerves oldószereket nitrogéngáz befúvással eltávolítjuk. Az elegyet 4,3-szeres térfogat 5:8 térfogatarányú kloroform-metanol clcggyel 30 percen át keverjük, majd az átalakulatlan, csapadék formájában kivált szerint leszívatjuk. A szűrlethcz 1 térfogat vizet és 3,7 térfogat kloroformot adunk, 10 percen át keverjük, a szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 20 g karboxi-metil-cellulózon (Servacel CM 52) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk, az eluálást 75 ml kloroformmal (1. frakció), majd 500 -500 mi 9:1, 8:2, 7:3 és 1:1 térfogatarányú kloroform-metanol elegy - gyel (2—5. frakció) végezzük. Az 5. frakcióból 15 mg cím szerinti vegyületet kapunk, tiszta formában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke (Merck Kieseigél 60, kész lemez): 0,13 (futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50 :25 :4 térfogatarányú elegye). 7. példa 2- 0-Hexadeál-l-0-( 2,2,2-trifluor-etil)-glicero-3- foszfo-L-szerin előállítása 1 g L-szerin 1,9 ml 0,1 mól/1 koncentrációjú, 0,1 mól/1 kalcium-kloridot tartalmazó acetát-pufferrel (pH 5,6) készült oldatához 40 mg 2-0-hexadecill-0-(2,2,2-trifluor-etil)-glicero-3-foszfo-kolint, 2 ml 9:1 térfogatarányú éter-kloroform elegyet (etanolmentes), és 100 mg, 500 g fchérkáposztából nyert foszfolipáz D preparátumot adunk. Az elegyet 40 °C-on 4 órán át keverjük, majd 20 °C-ra hűtjük, és hozzáadunk 4,35 ml 0,1 mól/1 koncentrációjú EDTA-oldatot. A szerves fázist nitrogéngáz befúvatással eltávolítjuk, a vizes fázishoz 4,3-szeres térfogat 5 :8 térfogatarányú kloroform-metanol elegyet adunk és 30 percen át keverjük. A csapadék formájában kivált L-szcrint leszívatjuk, a szűrlethcz 1 térfogat vizet és 3,7 térfogat kloroformot adunk és 10 percen át tovább keverjük. A szerves fázist elválasztjuk és bepároljuk. A kapott maradékot 20 g karboxi-metilcellulózon (Servacel CM 52) oszlopkromatográfiásan tisztítjuk. Az eluálást 75 ml kloroformmal (1. frakció), majd egymás után 500-500 ml 9 :1,8 :2, 7 :3, és 1:1 térfogatarányú kloroform-metanol eleggycl (2—5. frakció) végezzük. Az 5. frakcióból bepárlással 18 mg cím szerinti terméket kapunk, tiszta formában. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke (Merck Kieselgél 60, kész lemez): 0,13 (futtatóelegye: kloroform, metanol és víz 50:24:4 térfogatarányú elegye). 8. példa 1-Klór-l-dezoxi-3-0-oktadecil-glicero-2-főszfo-L-szerin előállítása a) 1-Klór-l -dezoxi-3-0-oktadecil-glicero-2-foszforsav előállítása 417 mg (1,15 mmól) l-klór-l-dezoxi-3-0-oktadecil—glicerinből kiindulva 450 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, a hozam 89%. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,18 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és 25 %-os vizes ammóniaoldat 50:25 :6 térfogatarányú elegye). b) 1-Klór-l-dezoxi-3-0-oktadecil-glicero-2-foszfo- N-( terc-butoxi-karbonil}-L-szerin-benzhidrilészter előállítása 320 mg (0,72 mmól) l-klór-l-dezoxi-3-0-oktadecilglicero-2-foszforsavbói kiindulva 258 mg cím szerinti tiszta vegyületet állítunk elő, a hozam 45%. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,80 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és 25 %-os vizes ammóniaoldat 65 :35 :5 térfogatarányú elegye). c) 1-Klór-l -dezoxi-3-Ooktadecil-glicero-2-foszfo- L-szerin előállítása 258 mg (0,32 mmól) l-klór-l-dezoxi-3-0-oktadecil-glicero-2-foszfo-N-(ierc-butoxi-karbonil)-L-szerinbenzhidril-észterből 61 mg cím szerinti tiszta vegyületet állítunk elő, a hozam 36%. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,13 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és víz 50:25:4 térfogatarányú elegye). 9. példa 1 0-Oktadccil-2-fluor-2-dezoxi-glicero-3-foszfo- L-szerin előállítása a) 1 -0-Oktadecil-2-fluor-2-dezoxi-glicero-3-foszforsav előállítása 346 mg (1 mmól) l-0-Oktadecil-2-fluor-2-dezoxiglicerinből kiindulva 324 mg cím szerinti vegyületet állítunk elő, a hozam 76%. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,15 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy: kloroform, metanol és 25 %-os vizes ammóniaoldat 50 :25 :6 térfogatarányú elegye). b) 1 -0-Oktadecil-2-fluor-2-dezoxi-glicero-3-foszfo- N-{terc-butoxi-karbonil)-L-szerin-benzhÍdríl-észter előállítása 307 mg (0,72 mmól) l-0-oktadecil-2-fluor-2-dezoxi-glicero-3-foszforsavból 281 mg cím szerinti tiszta vegyületet kapunk, a hozam 50%. Vékonyréteg-kromatográfiás Rf értéke: 0,75 (Merck alufólia, Kieselgél 60; futtatóelegy kloroform, metanol és 25 %-os vizes ammóniaoldat 65:35:5 térfogatarányú elegye). c) l-0-Oktadecil-2-fluor-2-dezoxi-glicero-3-foszfo- L-szerín előállítása 281 mg (0,36 mmól) l-0-oktadecil-2-fluor-2-dezoxi-gliccro-3-foszfo-N-(tcrc-butoxi-karboml)-L-szerinbenzhidril-észterbői 54 mg cím szerinti tiszta vegyületet állítunk elő, a hozam 29%. 5 13 15 20 75 30 35 10 45 50 55 60 65 6
