198074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-indol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

11

198 074

12

VRK:CH2C12: 20, MeOII: 2 oszlop 0: 30 min, L: 150 mm, CH2Cl2-ban, oldás és bemosás: CH2C12 : 20 + 50 ml, kifejlesztés: 1% MeOH-CH2Cl2: 200 ml eluálás: 3% McOM-CH2Ci2: 200 ml

5% MeOH—CfI2Cl2: 200 ml 7% MeOH—CH2Cl2 : 800 ml 10% McOH-CH2C12: 300 ml A fenti úton 0,54 g (72%) 17-dezacetil-N-dezmetil- N-(2-hidroxi-etil-tio-metilj-vinblasztint nyerünk. Olvadáspont: 198-202 °C (MeOH); C46H60N409S; [a]D+44° |c = 1, CIICI3),

[a]546+58° (c = 1, ClICl.,).

13. példa

N-Dezmetil-N-(2-acetoxi-etil-tio-metil)-vinblasztin

Az N-dezmctil-N-(2-hidroxi-ctil-tio-mctil)-vinblasztin (100 mg, 0,11 mmól) absz. piridinben (1,5 ml) készült oldatát ecetsavanhidriddel (0,5 ml) szobahőfokon állni hagyjuk. 3 óra alatt a reakció lejátszódik (VRK: CH2C12—MeOH = 20/2, Rf: termék >kiind. anyag). Az oldatot jeges vízre (3 ml) öntjük, a pll-t ammóniaoldattal 9,5-re állítjuk, majd a kiváló olajat diklórmetánnal (háromszor 20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (kétszer 10 ml) mossuk, majd szárítás után vákuumban bepároljuk. A piridin maradékát petroléteres digerálássai (háromszor 15 ml) távolítjuk el, a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A fenti úton 65 mg (63%)N-dezmetil-N-(2-aceíoxi-etil-tio-metil)-vinblasztint kapunk. Olvadáspont: 168-170 °C (amorf); CsqH^ISUOhS; [a]D +30 0 (c=1,CHC13),

[a]S46 + 38° (c=1,CHC13).

14. példa

N-Dezmetil-N-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-leurozin

N-Dezmetil-N-(metoxi-etil)-leurozin nyerstermék (1,6 g) absz. diklórmetán (100 ml) és 2-merkaptoetanol (3,8 ml) elegyében készült 0 °C-os oldatát erőteljes keverés közben, részletekben adagolt absz. éteres sósavoldattal pH = 2 értékig savanyítjuk. A reakció előrehaladását VRK-n követjük (CH2C12- —MeOH = 20/2, Rf: kiind. anyag > termék). A reakció végpontján az oldathoz étcr-pclroléter 1 :1 clcgyet (100 ml) adunk, a kiváló sót leszűrjük és a fenti oldószereleggyel savmentesre mossuk. A légszáraz sót vízben (20 ml) oldjuk, ammóniaoldattal pH = 9,5-re lúgosítjuk, és az olajosán leváló bázist diklór-metánna! (ötször 20 ml) extrahdljuk. A szerves fázisból vizes mosás (kétszer 20 ml), szárítás, majd vákuumbepárlás után 1,4 g nyersterméket kapunk, melyet oszlopkromatográfiáva! tisztítunk.

Adszorbens: szilikagél: 0,04-0,063 mm,

VRK: CH2C12 : 20, MeOH: 2,5 oszlop 0: 25 mm, L:200 mm CH2Cl2-ban,

oldás: CI12C12: 20 ml,

bemosás és kifejlesztés: CH2C12: 80 + 100 ml, eluálás: 2% MeOH-CH2Cl2: 400 ml 4% MeOH—CH2C12: 300 ml 6% McOH-CII2C12 : 400 ml A fenti módon 700 mg (36%) cím szerinti terméket nyerünk.

Olvadáspont: 201 -203 °C; C48lUo^OjoS;

[a]D +48° (c = 1, CHCI3), la)s46 +64° (c = 1,CHC13).

15. példa

N-Dezmetil-N-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-leurozin

N-Dezmetil-N-(fenil-tio-metil)-leurozint (20 mg) absz. diklórmetán (30 ml) és 2-merkapto-etanol (0,4 ml) elegyében oldunk, majd a 0 °C-ra lehűtött oldatot absz. éteres sósavoldattal pH = 2-re savanyítjuk. A reakció előrehaladását VRK-11 követjük (CH2C12—MeOH = 20/1, 2-szeri futtatás). A reakció végpontján (kb. 20 perc/0 °C) a savat telített káliumkarbonát-oldattal (10 ml) közömbösítjük, a fázisok elválasztása után a vizes részt diklór-mctánnn! (kétszer 10 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (kétszer 15 ml) mossuk, majd szárítás után vákuumban bepároljuk. A visszamaradó olajos anyagról a reagensfelesleget petroléteres digerálássai (kétszer 10 ml) távolítjuk el, a kapott nyersterméket VRK-val tisztítjuk (szilikagél PF2S4 + 36 6. CH2Cl2-MeOH = = 100/5, kétszeri futtatás). Így 15 mg cím szerinti terméket nyerünk, mely minden tulajdonságában azonos a 14. példában előállított termékkel.

16. példa

N-Dezmetil-N-[2-(formil-amino)-etil-tiö-metiÍ)leurozin

1,0 g (1,2 mmól) N-dezmetil-N-(metoxi-metil)leurozin nyerstermék és 2,6 g (24 mmól, 20 ekv.) N-formil-ciszteamin 70 ml absz. diklór-metánban készült 0 °C-os oldatát, erőteljes keverés közben absz. éteres sósavoldattal pH = 3-ra savanyítjuk. A reakció lefutását VRK-n ellenőrizzük (CH2C12—MeOH = 20/2, Rf kiind. anyag >termék). A reakció végpontján (15 pcre/0 °C-on, majd 30 pcrc/25 °C-on) a savat telített kálium-karbonát-oldattal (5 ml) közömbösítjük, a szerves fázist vízzel (kétszer 10 ml) mossuk, majd szárítás után vákuumban bepároljuk. A reagens felesleget petroléteres digerálássai távolítjuk el (háromszor 10 ml), a kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A kromatografálás után 400 mg cím szerinti terméket kapunk.

Olvadáspont: 198—200 °C (amorf); C49H6iN5OioS (911);

[a]D +102° (c = l,CIICl3),

[a]546 + 1 19° (c — 1,CHC13).

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

7