198074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-indol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
13 198 074 14 17. példa N-Dezmetil-N-[2-(amino-karbonil)-etil-tio-metil]vinblasztin 50 mg (56 pmól) N-dezmetil-N-(2-hidroxi-etil-tíometil-vinblasztin és 60 mg (560 pmól) 2-nierkaptopropionamid absz. diklórmctánban (15 ml) készült 0 °C-os oldatát, erőteljes keverés közben bórlrifluoridéteráttal pH = 2-re savanyítjuk. A reakció lefutását VRK-n ellenőrizzük, (CH2-Cl2-MeOH = 20/2, Rf: reagens >kiind. anyag > termék). A reakció végpontján (2—3 óra/0 °C) telített kálium-karbonát-oklatta! (2 ml) a savat közömbösítjük, az oldatot vízzel (kétszer 3 ml) mossuk, majd szárítás után vákuumban bepároljuk. A maradékot oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Adszorbens: szilikagél 0,04—0,063 mm, VRK: CH2 Cl2: 20, Me OH: 2 oldás és bemosás: CH2C12: 10 + 20 ml, kifejlesztés: 3% MeOH-CII2C12: 25 ml...reagens eluálás: 5%McOH-CH2C12: 25 ml 7 % MeOH-CH2Cl2: 25 ml 10%MeOH-CH2Cl2: 150 ml.. .termék A fenti úton 24 mg (43%) N-dezmetil-N-2-(aminokarbonil)-etil-tio-metil-vinblasztint nyerünk. Olvadáspont: 200-202 °C; C49II63N5O10S (913). 18. példa N-Dezmetil-N-[2-(amino-karbonil)-etil-tio-metil]leurozin 1,0 g N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-leurozin nyerstermék 0,9 mmól) és 1,2 f (11,4 mmól, ~14 ekv.) 2-merkapto-propionamid 50 ml absz. diklór-metánban készült 0 °C-os oldatát erőteljes keverés közben bórtrifluorid-éterát absz. diklórmctánnal hígított oldatával pH = 2 értékre savanyítjuk. A reakció előrehaladását VRK-n követjük (CH2CI2—MeOH = 20/2). A reakció végpontján [30 perc/0°C, vagy 10 perc/25 °C] a savat telített kálium-karbonát-oldattal (2 nil) közömbösítjük, az oldatot vízzel (kétszer 5 ml) mossuk, majd szárítás után vákuumban bepároljuk. A kapott nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Adszorbens: szilikagél 0,063-0,2 mm, oszlop: 0 25 mm, L: 210 mm, diklór-metánban, oldás és bemosás: CH2C12: 10 + 100 ml kifejlesztés: 1% MeOH-CH2Cl2: 200 ml eluálás: 3% MeOIl CII2CI2: 300 ml 5% MeOH—CH2C12: 800 ml 7% MeOH—CH2 Cl2: 200 ml 10% MeOH—CH2C12: 200 ml 15% MeOH—CH2C12: 200 ml A fenti kromatográfia után 370 mg N-dezmetil-N-[2- (amino-karbonil)-etil-tio-metil]deurozint nyerünk. Olvadáspont: 201-202 °C (amorf); C49lI61N5OioS (911); [a]D +51° (c= 1,03,CHC13), [a]546 +62° (c= 1,03,CHC13). 19. példa N-dez»wtil-N~(furil-tiometil)-vinblasztin 250 mg N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-VLB és 1,7 ml (14,5 mmól) furfurii-merkaptán 20 ml absz. diklórmetánban készült oldatát absz. éteres sósavoldattal pH = 2-rc savanyítjuk. Néhány perc múlva sókiválás kezdődik, melyet éter (20 ml) és pctrolélcr (20 ml) hozzáadásával teljessé teszünk. A sót a fenti oldószereleggyel mossuk, majd vízben (15 ml) szuszpendáljuk, és pH = 9-nél diklór-metánban átrázzuk. 230 mg (84%) cím szerinti terméket nyerünk. IR(KBr): 730,930,1020,1210-1250,1370,1460, 1495,1605,1730,2950,3430 cm-1. 20. példa Gyógyszerkészítmény előállítása Bemérések: 0,1 g N-dezmetil-N-(2-hidroxi-etil-tiometil)-vinblasztin-hidroklorid 0,03 g cink-szulfát ■ 0,02 g propil-paraoxibcnzoát 0,13 g metil-paraoxibcnzoát 0,025 g ecetsav (98%-os) 0,06 g nátrium-acetát 5 g etanol (96%-os) kiegészítve 100 ml-ig injekciós minőségű desztillált vízzel. Előállítás: Frissen kiforralt desztillált vízben feloldjuk a cink-szuirátot, nátrium-acctátot, hozzáadjuk az ecetsavat. Ilyen módon az oldat pH-ja 4,45 lesz. Külön oldjuk fel a propil-, illetve metil-paraoxibenzoátot etanolban, majd ezt az oldatot az alapoldallal egyesítjük. Végül ugyancsak vízben oldva a hatóanyagot is bevisszük a rendszerbe, 100 ml végtérfogatra kiegészítjük, homogenizáljuk, sterilen szűrjük és nitrogén-atmoszférában 1 ml-es üvegampullákba töltjük. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek ahol a képletben Rí hidrogénatomot vagy acctil-csoportot, Rí liidrogénatomot, r3 a-térállású etil-csoportot, r4 /3-térállású hidroxil-csoportot, r5 hidrogénatomot jelent vagy Rí hidrogénatomot vagy acetil-csoportot, r2 és R3 együttesen egy -0- hidat, r4 (l-térátlású ctilcsoportot, valamint Rs hidrogénatomot jelent. A jelentése pedig 1 — 10 szénatomszámú alkilcsoport vagy co-helyzetben hidroxil-, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
