198074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-indol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
9 198 074 10 8. példa 17-Dczacctil-N-dczmctil-N-(fenil-tio-metil)Icurozin 30 mg N-dezmetil-N-(fenil-tio-metil)-leurozin 0,5 N nátrium-metilátban (3 ml) készült oldatát szobahőfokon állni hagyjuk, a reakciót VRK-n követjük (CI12C12 McOII = 20/2, Rf: kiind.> termék). 24 óra múlva a bázist ckv. (0,09 ml) jégecet hozzáadásával közömbösítjük, az oldatot vákuumban bepároljuk. A maradék diklór-metánban (30 ml) készült oldatát telített kálium-karbonáttal (3 ml) összerázzuk, majd vízzel mossuk, szárítás (MgS04) után vákuumban bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. A fenti úton 17,6 mg (61,5%) cím szerinti terméket nyerünk. Olvadáspont: 170-172 °C (amorf); Cs0H58N4OsS; [a]D + 131° (c = 0,35, CHC13), [a]54ö + 165° (c = 0,35, CHC13). 9. példa N-Dezmetil-N-{ 2-piridil-tio-metil)-leurozin Az N-dezmetil-N-(metoxi-metil)-leurozin nyerstermék (1,1 g) és a 2-inerkapto-piridin (1,8 g) absz. diklór-metánban (70 ml) készült 0 °C-os oldatát erőteljes keverés közben, részletekben adagolt absz. étcrcs sósavoldattal pH = 2-re savanyítjuk. Az átacetálozást VRK-n követjük (CH2Cl2-MeOH = 20/l, Rf: termékek >kiind. anyag). A reakció végpontján a sósavat telített kálium-karbonát-oidatta! (20 ml) közömbösítjük, és a fázisok elválasztása után a vizes részt diklórmetánnal (kétszer 20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel (ötször 10 ml) mossuk, majd szárítás után vákuumban bepároljuk. A nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk,szilikagél adszorbensen. 1—3% metanolt tartalmazó dikiór-metán eluenssel. Ilyen módon 260 mg (20%) N-dezmetil-N-(2-piridiltio-metil)-ieurozint kapunk. Olvadáspont: 188-192 °C (amorf); C5JIS9N5O10S; [a]D 4-151° (c=l,CHCl3), [a]546 + 194° (c = 1,CHC13). 10. példa N-Dezmetil-N-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-vinblasztin N-Dezmetil-N-(metoxi-metil)-vinblasztin nyerstermék (1,6 g) absz. diklór-metánban (120 ml) készült oldatához 2-merkapto-etanolt (4 ml, 56 mm ól) adunk, a reakcióelegyet 0 °C-ra hűtjük le, majd intenzív keverés közben részletekben adagolt absz. étercs sósavval a pH-t 2 -es értékre állítjuk be. A reakció előrehaladását VRK-n követjük (CH2Cl2-MeOH = 20/2, Rf: kiind. anyag. > termék). A reakció végpontján (általában 30 perc/0 °C) a savat telített kálium-karbonátoldattal (20 ml) közömbösítjük, a fázisok elválasztása után a vizes oldatot diklór-metánnal (háromszor 20 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, majd szárítás után vákuumban bepároljuk. Olajos terméket nyerünk, melyből a reagensfelesleget pctrolétercs digerálással (háromszor 20 ml) távolítjuk cl. A kapott anyagot vákuumban szárítjuk, majd oszlopkromatográfiával tisztítjuk. : , ?./• Adszorbens: szilikagél 0,04—0,063 mm, VRK: CH2C12: MeOH = 20 :2 oszlop: 0:30 mm, L: 120 mm, diklór-metánban, oldás és bemosás: CI12C12: 20 + 50 ml, kifejlesztés: Cll2Cl2: 100 ml, eluálás: 1% MeOH—CII2C12: 200 ml 3% MeOH—CH2C12 : 200 ml 5% MeOH—CH2Cl2: 600 ml 7% MeOH-CH2Cl2: 600 ml 10% MeOH—CH2C12: 200 ml \ tioéter általában 5—7% metanolt tartalmazó diklórmetánnal cluálható. A fenti úton 70 mg szennyezett, és 800 mg (41%) tiszta terméket kapunk, melyet a drapp színezőanyagoktól alumínium-oxid adszorben■en történő ismételt kromatográfiával tisztíthatunk meg. Olvadáspont: 198 200 °C (amorf); C48II02N4OioS; [a]D 4-21° (0=1,01101,), [a]546 + 28° (c= 1,CHC13). 11. példa N-Dezinetil-N-(2-hidroxi-etil-tio-mcti!)-vinblasztin Az N-dczmeti!-N-(2-hidroxi-etll-oxi-metil)-viablasztin (10 mg, 0,01 mmól) absz. dikiór-metán (5 ml) és 2-merkapto-etanol (0,05 ml, 0,64 mmól) elegyében készült 0 °C-os oldatát absz. éteres sósavoldattal nil = 3-as értékre savanyítjuk. A reakcióelegyet 5 percen át kevertetjük (VRK: CII2C12 MeOH = 20/2, Rf: termék > kiind. anyag), majd telített kálium-karbonát-oldattal (1,5 ml) a savat közömbösítjük. A szerves fázisból vizes mosás (kétszer 1,5 ml), szárítás, majd bcpárlás után kapott terméket VRK-val tisztítjuk [szilikagél PF254 + 36C, CH2CI2—MeOH = 100/10]. 7 mg N-dezmetil-N-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-vinblasztint nyerünk, mely minden tulajdonságában azonos a 10. példában leírt úton előállított termékkel. 12. példa 17-Dczacetil-N-dczmctil-N-{2-hidroxi-ctil-tiomctill-vinblasztin Az N-dezmetil-N-(2-hidroxi-etil-tio-metil)-vinblasztin (800 mg, 0,9 mmól) 0,5 N nátrium-metilátban (90 ml) készült oldatát szobahőmérsékleten állni hagyjuk (VRK: CH2C!2—MeOH = 20/2, Rf. kiind. anyag> > termék). A bázist ekvivalens jégecettel (2,7 ml) közömbösítjük, és az oldatot bepároljuk. A maradék, diklór-metánban (100 ml) készült oldatát telített kálium-karbonáttal (20 ml) kirázzuk, a vizes fázist diklór-metánnal (Kétszer 15 ml) extraháljuk. Az egyesített szerves fázisból vizes mosás (kétszer 15 ml), szárítás, majd vákuumbepárlás után nyert nyersterméket oszlopkromatográfiával tisztítjuk. Adszorbens: szilikagél 0,04-0,063 mm, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
