198074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-indol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 198 074 2 kén-atomot jelent - egy (III) általános képlett! tioalkanollal — ahol a képletben A jelentése a fenti — sav jelenlétében oldószerben, előnyösen halogénezett szénhidrogénben 20 °C alatti hőmérsékleten rcagáltatnak, a rcakcióclegyet lúgosítják, kívánt esetben az így kapott (I) általános képlett! vegyületet - ahol R2, R3, R4, R5 és A jelentése a fenti, Ra pedig acetilcsoport — dezacetilezik, vagy az Így kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol R,, R2, R3, R4 és R5 elentése a fenti, A jelentése co-helyzetben hidroxilcsoporttal helyettesített 1 4 szénatoms/ámú alkil- 5 csoport — acilcxik, a kapott (1) általános képletű vegyületet, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítva, zolálják. A találmány tárgya eljárás az (I) általános képletű vegyületek — ahol a képletben Rí hidrogénatomot vagy acetil-csoportot, r2 hidrogénatomot, r3 a-térállású etil-csoportot, R4 (3-térállású hidroxil-csoportot Rs hidrogénatomot jelent, vagy Rí hidrogénatomot vagy acetil-csoportot, r2 és R3 együttesen egy —0- hidat, r4 /3-térállású etilcsoportot, Rs hidrogénatomot jelent, A jelentése pedig 1-10 szénatomszámú alkilcsoport vagy co-hclyzetbcn hidroxil-, 2-5 szénatomszámú alkanoil-oxi-, karbamoil-, formil-amino-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomszámú alkil-csoport vagy rendcsoport vagy benzil-csoport vagy piridilcsoport vagy furil-csoport — és savaddíciós sóik előállítására. A találmány szerinti eljárással előállított vcgyületekhez hasonló szerkezetű vegyületeket a 181 745 lajstromszámú magyar szabadalmi leírás ismertet. Ezeknél a vegyületeknél a biszindol-váz N, atomjához —Clfj-OR-csoport kapcsolódik — ahol a képletben Rjelcntése alkil-csoport. Azt találtuk, hogy ha ezeket a vegyületeket megfelelő körülmények között tioalkohollal reagáltatjuk, akkor a biszindol-váz N a-atomjához kapcsolódó —CH2-csoportra változatos összetételű —S-A csoport vihető fel. A találmány szerint egy (II) általános képletű vegyületet — ahol a képletben Ra, R2, R3 és R, jelentése a fenti, —Z—X egy lehasadó-csoportot jelent, amelyben belül Z oxigén vagy kén-atomot jelent - egy (III) általános képletű tioalkanollal - ahol a képletben A jelentése a fenti — sav jelenlétében oldószerben, előnyösen halogénezett szénhidrogénben 20 °C alatti hőmérsékleten reagáltatunk, a rcakcióclegyet iúgosítjuk, kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet — ahol R2, R3, R4, Rs és A jelentése a fenti, R( pedig acetil-csoport - dezacetilezzük, 15 vagy az így kapott (I) általános képletű vegyületet - ahol Rj, R2, R3i R4 és R5 jelentése a fenti, A jelentése w-helyzetben lndroxil-csoporttal helyettesített 1—4 szénatomszánui alkil-csoport — aoilezzük, és a 2q kapott (I) általános képletű vegyületet, kívánt esetben savaddíciós sóvá alakítva, izoláljuk. A fenti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek szignifikáns citoszlal íkus hatást mutatnak és kevésbé toxikusuk, mint az ismert, gyógyszerként is forgalomban levő vinblasztin-típusú bisz-indol^ alkaloidok. Ilyen módon a daganatos megbetegedések terápiáját gazdagító gyógyszerkészítmények hatóanyagai lehetnek. A hatástani vizsgálatokhoz a vízben nem oldható 30 vizsgálandó anyagokból 1—1 csepp Twecn-80 segítségével és fiziológiás sóoldattal készítettük az injektálandó oldatokat. Az injekciós oldatokat inlraperitoneálisan adagoltuk. Az új vegyületek hatását i. p. transzplantálható 35 tumorokra (P388 egérleukémia) a következőkben ismertetjük. A P388 leukémiát DBA/2 beltcnyésztett egerekben tartjuk fenn és a kísérletekben 6—6 BDFa hybrid egérből álló csoportoknak 106 tumorsejttel/állat ip, 40 transzplantáljuk. A transzplantálást követő 24. órában kezdjük meg az új vegyületekkel a naponta adott i. p. kezelést, és az állatok testsúlyát és állapotát minden nap ellenőrizzük. A kezelést 5 napon át folytattuk, majd 2 nap szünet után további 3 napig kc- 45 zeltük (naponta egyszer) az állatokat. A kezelt állatokon elért hatást a kontroli-csoport napokban kifejezett átlagos élettartamához viszonyított százalékban (=T/C%) fejezzük ki. Az alábbi, I. táblázatból kitűnik, hogy a vizsgált /. Táblázat Dózis mg/kg ipíT/C% Sorszám Kémiai szerkezet* Napi dózis a példákban 0,05 0,1 0,2 0,4 0,7 1 2 4 8 16 20 40 0 VCR 143— 196 165— 220 183— 234 167— 207 tox. 0 VLB 115 165 177— 221 170 — tox. 2