198074. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új bisz-indol származékok és e vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 198 074 4 /. Táblázat (folytatás) Dózis mg/kg ip/T/C% Sorszám . . * Na p i d Ó 7. i S a példákban Kenyai szerxezet 0,05 0,1 0,2 0,4 0,7 1 2 4 8 16 20 40 2. VLB > N-CH2-s-ch2-ch3 105-108 100 183 144--3. VLB> N-CII2S(Cn2)6CII3- --108 111 115 150 142-5-6. VLB > N-CH2S-gh2-<o) 105-99 107 191 171 165 121 124 7. LE > NCH2-S<ő> - --122 135-121-9. LE > NCH2-S-t <°> - -106--120 154-138-Sor-Típus Nap i dózis szám 0,4 0,7 1 2 4 8 16 20 40 10. VLB>NCH2-S-(CH2)2OH 120 142 163 209 263 215 172 175 208 118 180 205 218 211 14. LE> NCH2-S(CH2)2OH 106 - 131 158 165 139 -13. VLB > NCH2-S-(CH2)2OAc 110 -- 114 159 152 -119 -12. 17-dezacetít-VLB > N-CII2—S-(CfI2)2-OII 145 - 139 135 182 170 178 190 215 162 -* a VLB >N—, ill. LE > N-jelölés a vinblasztin- ill. leurozin molekulát szimbolizálja, melynek Nratomját helyettesítjük. származékok a P388 leukémiás egerek élettartamát egy-egy meghatározott dózistartományban szignifikánsan meghosszabbítják. A táblázatból megállapítható, hogy a találmány szerinti vegyületek hatásos dózistartománya a vinkriszténnél 10-40-szer magasabb, de kevésbé toxikusak. A csoportból kitűnik az 1 és a 4 jelzésű vegyíilctekkel való kezelés által okozott élettartam-meghosszabbodás, ezeknél a hatás a vinkriszténével azonos nagyságrendű (T/C>200%), továbbá a terápiás indexük a vinkrisztinnél kedvezőbb. A fent kiemelt két vegyület előnyös tulajdonsága a vinkrisztinnél szemben,hogy egyszeri nagy dózisban is hatékonyak, míg a vinkrisztinnek nem található olyan dózisa (a toxikus régióig bezárólag: ->-1,5 mg/kg), amelyben egyszer adva ezen a tumorinodellen hatásos. A vegyületek további előnye, hogy a hatékony dózisokkal való több napos kezelés során és azt követően sem találkoztunk a vinkrisztinnél megismert, a 45 III. Táblázat Terápiás indexek Vegyület neve Vinkrisztin 0,4/0,05 =8 55 Vinblasztin 0,4/01 =4 1 = N-Dezinetil-N-(2-hidroxi-etiltio-metil)-vinblasztin 2 = N-Dezmctil-N-(2-hidroxi-etil-8,0/0,7 =11,4 60 tio-metil)-lcuroziu 3 = N-Dczmctil-N-(2-acetoxi-ctil-16/4 =4 tio-metil)-vinblasztin 4 = N-Dezmetii-17-dezacetil-N(2-hidroxi-etil-tio-metil)-8/4 =2 65 vinblasztin 16/0,4 =40 3
