198073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]-tiazol-7-karbonsav előállítására
1 198 073 2 A találmány tárgya új eljárás (I) képle tű, jobbra forgató 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[ 1,2-c]tiazol-7-karbonsav előállítására, amely vegyület hasznos köztitermék azon gyógyszerek előállítása során, amelyek a PAF-aeéler fiziológiás szerepét magában foglaló betegségek kezelésére alkalmasak, mint az altlergia, a gyulladásos megbetegedések kezelésére, valamint a vérlemezkék aggregációjának megakadályozására használhatók. Ilyen termékek a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírásból ismertek. Az (I) képletíí savat napjainkig a megfelelő racém sav valamely optikailag aktív bázissal, mint (+)-a-metil-benzik-aminnal [(+)a-MI3A] való rezoiválásával állították elő, tehát a klasszikus módszerrel. A racém 3-(3-piridil)-lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazoI-7- karbonsav előállítását a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírás ismerteti, a reakcióvázlat szerint, kiindulási anyagként a 3-formil-2-(3-piridil)-liazolidin-4-karbonsavat használtuk. Ennek a szintézisnek három kedvezőtlen jellemzője van: — Bármilyen is legyen a (II) képletű formilezett vegyület cisz- és transz-formájának az aránya, a (III) képletű nitril-származék előállításának a hozama sohasem több 36%-nál. — A klór-akril-nitril és a (II) képletű sav kondcnzálásához 5 ekvivalens klór-akril-nitril szükséges 1 mól savhoz, ennek következtében az üzemi méretű eljárás során a reagensek visszanyerése és visszavezetése szükséges. — Bármilyen is legyen a (111) képletű nihil-származékok jobbra és balra forgatható alakjainak aránya, az elszappanosítás szigorú feltételei a (IV)képletű racém savat eredményezik, amely további elválasztást tesz szükségessé, optikailag aktív bázissal való rezolválást, amely számtalan átkristályosítást von maga után és a hozam is csekély. Az (I) képletű vegyület előállítása során a szintézis egyes műveleteinek az együttesével — kiindulva a (II) képletű formilezett savból — nem lehet több, mint 10%-os hozamot elérni. A fenti kedvezőtlen jelenségek megszüntetése vagy csökkentése céljából új eljárást dolgoztunk ki, amely a következő alapvető módosításokban tér el a fenti szintézistől: — Cisz vagy nagyobb mennyiségben cisz-formában levő 3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsavat alkalmazunk. — A klór-akril-nitril helyett 2-klór-akrilsav-észtcrt használunk, amellyel raccmizáiásra nem vezető körülmények között könnyen elszappanosílható észtert kapunk. — Az acetsavanhidrid helyett sav-kloridot alkalmazunk a formilezett sav kondenzálási reakciójában és kisforráspontú oldószert, amely lehetővé teszi, hogy a reagensek enyhe körülmények között reagáljanak, jobb hozamot érjünk el és a kátrány képződését elkerüljük. A találmány szerinti eljárás abból áll, hogy egy (V) általános képletű 2-klór-akrilsav-észtert, a képletben R jelentése 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoport, benzilcsoport vagy arilcsoport, a (VI) képletű 3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4- (2R,4R)-karbonsav egy szerves bázissal képezett sójával reagáltatjuk sav-klorid jelenlétében. Különösen előnyös sav-kloridként — minden korlátozó jelleg nélkül para-toluolszulfonsav-kloridot, metánszulfonil-kloridot vagy oxalil-dikloridot használni és így a jobbra forgató (VII) általános képletű észtert kapjuk, a képletben R jelentése a fentiekben megadott, ezt követően a (VII) általános képletű észtert enyhe, nem racemizáló körülmények között elszappanosítjuk. A reagenseket a gyakorlatban általában klórozott szerves oldószerben reagáltatjuk, amely a (VI) képletű sav sóját oldja, ilyen diklór-metán vagy diklór-etán, 20 °C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten. A (VI) képletű sav szerves bázissal képzett sójának előállításához szerves bázisként valamely trialkilamint, mint trietil-amint, tributil-amint vagy piridint használunk. A találmány egyik eljárása szerint az (V) általános képletű 2-klór-akrilsav-észtert elkülönítés nélkül állítjuk elő, úgy, hogy a (Vili) általános képletű 1,2-diklór-propionsav-észtcrt egy szerves bázissal reagáltatjuk, a képletben R jelentése az (V) általános képletű észternél megadottakkal azonos. Szerves bázisként általában a (VI) képletű sav szerves bázissal képzett sójának előállításánál ismertetett szerves bázisok alkalmasak, előnyösen Iriclilamin. A reagenseket általában szerves oldószerben reagáltatjuk, amelyeket az (V) általános képletű észter és a (VI) képletű sav kondenzálási reakciója során ismertettünk, előnyös a diklór-metán vagy 1,2-diklór-etán. A (VII) általános képletű észter elszappanosítása a szakember által ismert bármely módszerrel elvégezhető, amelynek segítségével az észter enyhe, nem racemizáiható körülmények között alakítható savvá. Az elszappanosítási különösen előnyös egy alkálifémhidroxiddal, mint kálium- vagy nátrium-hidroxiddal, víz és alkohol clcgyébcn, 25 °C és 45 °C közötti hőmérsékleten elvégezni. A (VI) képletű savat a 0 115 979 sz. európai szabadalmi leírás szerint állíthatjuk elő; az előállítás után a savat átkristályosítjuk, hogy a sav cisz-alakját kapjuk. Az (I) általános képletű savat, valamint a szintézis köztitermékeit a szokásos, a szakember által ismert módszerekkel tisztíthatjuk, például kromatográfiás eljárással, átkristályosítással vagy desztillálással. Már ismertek az olyan cikloaddíciós reakciók, amelyek optikailag aktív pirroio-tiazol-származékokhoz vezetnek [Nagasawa, H. T., Goon, D. J. W. és Shirdta, F. N. J. Heterocyclic Chcm. 18. 1047 (1981)]. Ebben a cikkben leírt reakciók során a különböző reagenseket különböző körülmények között reagáltatják (ecetsavanhidridet alkalmaznak és a reakció hőmérséklete 100 °C és 105 °C közötti). A 2-klór-akrilsav-észtereket (nevezetesen a 2-klór-akrilsav-etilésztcrt) soha sem alkalmazták pirrolo-tiazol-származékok előállításához. így tehát nem volt nyilvánvaló, hogy ezek 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
