198073. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-3-(3-piridil)-1H,3H-pirrolo[1,2-c]-tiazol-7-karbonsav előállítására
3 198 073 4 a vcgyületek az (I) képletei sav sztereoszelektív alakjához vezetnek. Sőt Nagasawa és munkatársai fenti cikke szerinti körülmények között eljárva a 2-klórakrilsav-etilészter és a 3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin- 4-karbonsav reakciója igen gyenge hozamot (20% nagyságrendű, a (VI) képletű savból kiindulva) eredményezett. A kis hozam a jelentős mennyiségű kátrány képződésének tudható be. így a találmány szerinti eljárás a keresett problémának nem várt megoldása, az (I) képletű sav előállítása jobb hozammal megy, anélkül, hogy a diaszteroizomereket el kellene bontani. A következő példák részletesen is bemutatják a találmány szerinti eljárás gyakorlati alkalmazását. 1. példa a) Az észter [(VII) általános képletű R = -Cilii ] előállítása tozil-klorid jelenlétében 100 1-es reaktorba 8169 g tozil-kloridot, 16,5 1 diklór-metánt és 7781 g 2,3-diklór-propionsav-etilésztert helyezünk. Az elegyet visszafolyató alkalmazásával 40—42 °C-on tartjuk, majd 1 óra és 45 perc alatt 9350 g 3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav cisz-diaszteromer 13,8 1 diklór-metánnal és 4375 g trietil-aminnal készített oldatát — amelyet előzetesen készítünk el — adjuk hozzá. 20 percen át keverjük az elegyet, ezt követően I óra és 15 perc alatt 13 126 g trietil-amint adunk az elegyhez. Visszafolyató alkalmazásával 40—42 °C-on forraljuk másfél órán át keverés közben. A reakcióelegyet 20 °C-ra lehűtjük és 12 1 desztillált vízzel felvesszük, a szerves fázist leöntjük, háromszor mossuk desztillált vízzel (összesen 20 1-rel), majd 6 kg nátrium-szulfát felett szárítjuk. Szűrés és az oldószer lepárlása után 14 030 g nyers elegyet kapunk, amely 8135 g (nagynyomású folyadékkromatográfiás eljárással meghatározva, 58%) 3-(3-piridil)-lH, 3H-pirrolo[ 1,2 -ejti azol-7-karbonsavetilésztert tartalmaz (a hozam 75,6% az alkalmazott tiazolidinra számítva). A kapott termék enantiomer-tisztasága 99,4% fölötti D-cnantiomcr, nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel, Pirkle 1—A típusú királis kolonnán analizálva, eluensként hexán és izopropanol 90:10 arányú elegyét használva, az áthaladó mennyiség 0,3 ml/perc, nyomás = 4 bar. b) Az (I) képletű sav előállítása A fentiek szerint előállított nyers észter 84,35 g-ját 134 ml etanolban oldjuk és 25 °C-on 20 perc alatt 35,3 g kálium-hidroxid-tabletta 214 ml vízzel készített oldatát adjuk. Az elegyet 40 °C-ra melegítjük és ezen a hőmérsékleten tartjuk 18 órán keresztül. Ezt követően 8,34 g szenet adunk hozzá és 2 órán keresztül 40 °C-on tartjuk. Melegen szűrjük kovaföld jelenlétében. 20 °C-ra lehűtjük és a szűrlet pH-ját 40 ml tömény hidrogén-kló riddal 4-re állítjuk be. A keletkezett kristályokat szűréssel elkülönítjük, vízzel háromszor mossuk, csökkentett nyomáson (2,7 kPa, 20 mmHg), 20 °C-on szárítjuk. így 41,9 g (a hozam 95,3%) 3-(3-piridil)-lII,3H-pirrolo-l 1,2-c] tiazol-7- karbonsavat kapunk (93%-os tisztaságú), okkersárga kristályként, amely 214 °C-on olvad; optikai forgatóképessége + 151° (c = 2,nNaOH). Az összhozanr 72%, a 3-formil-2-(3-piridil)-tiazolidin-4-knrbonsnvra számítva. Az 1(—)a-metil-bcnzil-amin jelenlétében végzett ’H—NMR analízis csak a feti D-enantiomersav sójának a megfigyelését tette lehetővé, (az enantiomer tisztaság >95%). 2. példa a) Az észtert [(VII) általános képletű R = -C2H5] előállítása tozil-klorid jelenlétében 100 1-cs reaktorba 9562 g p-toluolszulfonil-kloridot, 20 1 diklór-metánt és 9108 g 2,3-diklór-propionsav-etilésztert (95%-os tisztaságú) helyezünk. A reakcióelegyet visszafolyató alkalmazásával a diklór-metán forráspontjáig (40 °C) forraljuk, majd egy óra alatt, ezen a hőmérsékleten 10 990 g cisz-formájú 3-formil- 2-(3-piridil)-tiazolidin-4-karbonsav 5120 g trietil-amin és 16,2 1 diklór-metán előzetesen elkészített elegyét adjuk hozzá. 15 percig keverjük, ezt követően másfél óra alatt 21,336 1 trietil-amint adunk hozzá, a diklórmetán forráspontjának hőmérsékletén. A reagenseket még egy órán át hagyjuk reagálni, a reakcióelegyet a diklór-metán forráspontján tartva. Szobahőmérsékletre való lehűtés után a reakcióelegyet 15 1 vízzel felvesszük, a szerves fázist leöntjük, a vizes fázist kétszer 6 1 diklór-metánnal extraháljuk. A szerves extraktumokat egyesítjük, majd háromszor — összesen 24 1 - vízzel mossuk. Az oldószer bepárlása után 15 028 g barna olajat kapunk, amely állás közben kikristályosodik. A termék nagynyomású folyadékkromatográfiás analízisével 10 670 g 3 (3-piridil)-lH,3fI- pirrolo-L 1,2-c]tiuzol-7-karbonsav-clilészter1 kapunk, a kitermelés 84,6% az alkalmazott savra számítva. b) A kapott észter tisztítása 114 g fentiekben kapott észtert 470 ml clanolban oldunk. Az elegyet visszafolyató alkalmazásával forraljuk, majd 10 g szenet adunk hozzá. Az elegyet keverés közben még másfél órán át forraljuk. Szobahőmérsékletre való lehűtés után kovaföldön szűrjük. Az oldószert bepároljuk és a maradékot 275 g szilícium-dioxiddal (0,063—0,2 mm) kezeljük 600 ml diklór-metán jelenlétében. Az oldószer bepárlása után a maradékot 100 ml pentán jelenlétében keverjük. A termék kicsapódik. így 9,3 g 3-(3-piridil)lH,3H-pirrolo[l,2-c]tiazol-7-karbonsav-etilésztert kapunk, világossárga színű por alakjában, amely 64°C-on olvad (nagynyomású folyadékkromatográfiás módszerrel meghatározva 95,5%-os). c) Az (I) képletű sav előállítása 40 g fentiek szerint tisztított észter 110 ml etanollal készített oldatához 10 perc alatt 29 g káliunihidroxid 175 ml desztillált vízzel készített oldatát 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
