198072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-benzo-tiazolo-kinolinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
5 198 072 6 Ezenkívül a találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek messzemenően nem toxikusak. így a 100 és 200 mg/kg s.c. dózissal kezelt patkányok közül egy sem pusztult el. Farmakológlai tulajdonságaik alapján a találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletíí vegyületek vagy fiziológiailag elfogadható savaddíciós sói alkalmazhatók a központi idegrendszeri, neuropszichiátriai megbetegedések, főleg a schizofrénia, a Parkinson-kór valamint a prolaktin-túltermelés kezelésére, A terápiái alkalmazáshoz az új vegyületeket illetve fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóikat, adott esetben más hatóanyagokkal való kombinációban a szokásos galenikus készítményekké, így drazsékká, tablettákká, porokká, kúpokká, szuszpenziókká, cseppekké vagy ampullákká dolgozzuk fel. Az egyszeri dózis 1—4X naponta 0,01—5 mg/tcstsúly kg, előnyösen azonban 0,1—3 mg/testsúly kg. Példák a gyógyszerkészítményekre; I. példa Drazsék 5.0 tömegrész találmány szerinti hatóanyag 33,5 tömegrész tejcukor 10,0 tömegrész kukoricakeményítő 1.0 tömegrész zselatin 0,5 tömegrész magnézium-sztearát A porított hatóanyagot, tejcukor és kukoricakeményítőt a vizes zselatinoidattai granuláljuk és megszárítjuk. A granulátumot a magnézium-sztearáttal elkeverjük, és a keverékből 50 mg súlyú drazsémagokat préselünk, amiket ismert módon bevonattal látunk ei. II. példa Kúpok 10 tömegrész találmány szerinti hatóanyag 1690 tömegrész kúpmassza (például Witepsol W 45) A finoman elporított hatóanyagot homogenizátorral a megolvasztott és 40 °C-ra lehűtött kúpmasszában egyenletesen eloszlatjuk. Az elegyből 1,7 g tömegű kúpokat formázunk. III. példa Cseppek 0,035 g p-hidroxi-benzoesav-metilészter 0,015 g p-hidroxi-benzoesav-n-propil észter 0,05 g ánizsolaj 0,06 g mentol 10.0 g tiszta etanol 0,5 g találmány szerinti hatóanyag 0,7 g citromsav 0,3 g dinátrium-hidrogén-foszfát-dihidrát 1,0 g nátrium-ciklamát 15.0 g glicerin ad 100,0 ml desztillált víz A p-hidroxi-benzoesav-észterekeí, az ánizsolajat valamint a mentolt az etanolban oldjuk (I. oldat). A puffervegyületeket, a hatóanyagot és a nátriumciklamátot desztillált vízben feloldjuk, és az oldathoz hozzáadjuk a glicerint (II. oldat). Az I. oldatot bekeverjük a II. oldatba, és az így kapott elegyet desztillált vízzel a megadott térfogatra feltöltjük. A kész oldatot n megfelelő szűrőn át megszűrjük. Az oldat előállítását és letöltését sötétben és védőgáz alatt kell elvégezni. Példák a kiindulási vegyületek és a köztitemiékek előállítására; A példa l-Melil-2-etil-dihidro-lzokinoUnium-bromid (2) általános képletű vegyidet, a képletben Rj etilcsoportot jelent. 0,1 mól (1) képletír 1-metil-dihidro-izokinolint, mint ismert kiindulási vcgyiUclct, szobahőmérsékleten, 150 ml acetonitrilben, 0,1 mól etil-bromiddal alkilezünk. A reakcióelegy bepárlása után kapott szilárd bepárlási maradékot alkoholból átkristályosítva 15,5 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Kitermelés; 61%; olvadáspontja. 118-121 °C. Az A példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket; l-Metil-2-propil-diliidro-izokinolinium-bromid (2) általános képletű vegyület, a képletben Rj propilcsoportot jelent. Kitermelés: 90%; olvadáspontja: 144-146 °C. 1,2-Dimetil-dihidro-i/okhioliníum-jodid (2) általános képletű vegyület, a képletben Rí metÜcsoportot jelent. Kitermelés: 63 %; olvadáspontja: 193—194 °C. B példa ß-(2-Etil-tetrahidroizokinolin-l-il)-propionsavetilészter (4) általános képletű vegyület, a képletben Rj etilcsoportot jelent. Az A példa cím szerinti vegyületébő! 31 grammot (0,12 mólt) 30 ml vízben oldunk, majd az oldathoz 60 nrl 2 N nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten egy óra hosszat keverjük. A reakcióelegyet éterrel extraháljuk, és az éteres extraktumot bepároljuk. A bepárlási maradékot 300 ml toluolban oldjuk, az oldathoz 0,12 mól brómecetsav-etilésztert adunk, majd a reakcióelegyet visszafclyató hűtő alatt 8 óra hosszat forraljuk. Végül a reakcióelegyet 100 ml metanollal hígítjuk. 5,7 g nátrium-boro-hidridnek 50 ml 1 N nátrium-hidrcxid-oldattal készült oldatát 10 °C-on a reakcióéi egybe becsepegtetjük. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, vízre öntjük és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist bepároljuk, és a bepárlási maradékot Kieselgélen, ciklohexán/etílacetát = 3:1 arányú futtatószerrel kromatográfiásan tisztítjuk. így 26,4 g cím szerinti vegyületet nyerünk. Kitermelés: 84%, A B példával analóg módon nyerjük a következő vegyületeket: 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
