198072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-benzo-tiazolo-kinolinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
3 198 072 4 dául perbenzoesavval és vas(tI)-kloriddal végrehajtani. ii) egy (I') általános képletű vegyületet — a képletben R2 és R3 jelentése hidrogénatom, és R) jelentése azonos jelentésével — (VIII) általános képletű savkloriddal acilezünk; a képletben R4 az R2 csoport jelentésénél felsorolt alkil-karbonil- vagy fenil-alkilkarbonilcsoportoknak megfelelő alkil- illetve fenilalkilrészeket jelenti. A reakciót széles, előnyösen 0 °C-tól 100 °C-ig terjedő hőfoktartmányban hajtjuk végre, közömbös oldószerben, így tetrahidro-furánban, dimetil-formamidban, etanolban, klórozott szénhidrogénekben, savmegkötőszer, így nátrium-hidrogén-karbonűt, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, kálcium-oxid jelenlétében, vagy trietil-aminban, etil-diciklohexil-aminban, piridinben refluxhőmérsékleten; egy (i") általános képletű vegyidet — a képletben R3 jelentése hidrogénatom, R" jelentése azonos R( jelentésével és R2 az R2 jelentésénél felsorolt alkil-karbonil- vagy fenil-alkil-karbonilcsoportokat jelenti — a megfelelő oldószerben, így például éterben, dioxánban, előnyösen azonban tetrahidro-furánban komplex fémhidriddel, előnyösen lítium-alumínium-lridriddel redukálunk, -10 °C és 150 °C közötti, előnyösen 0 °C-tól 20 °C-ig terjedő hőmérsékleten. Az utólagos lépéseket a [ß] reakcióvázlat mutatja. A kapott (I) általáros képletű racém vegyideteket a szokásos módon enantiomerjeikké választhatjuk szét, például királis fázison végzett oszlopkromatográfiás módszerrel, vagy optikailag aktív segédsavakkal, így borkősavval, 0,0-dibenzoil-borkősawal, kámforsawal, kámforszulfonsavval vagy a-metoxi-fenilecetsavval képzett diasztercomer sóiknak frakcionált kristályosításával vagy oszlopkromatógrafálásával. A kapott (I) általános képletű vegyületeket savaddíciós sóikká, főleg fiziológiásán elfogadható szervetlen vagy szerves savakkal képzett savaddíciós sóikká alakíthatjuk át. Erre a célra alkalmas sav például a sósav, hidrogén-bromid, kénsav, foszforsav, tejsav, citromsav, borkősav, borostyánkősav, nraleinsav vagy a fumársav. Amennyiben az előállítás sorál az (I) általános képletű vegyületek sóit nyerjük, úgy ezeket a szokásos módon szabad bázisokká alakíthatjuk át. Az (I) általános képletű vegyületek a technika jelenlegi állása szeriirt ismert hatóanyagokat farnrakoiógiai tulajdonságaikban lényegesen felülmúlják. Különösen érdekesek a (—)-enantiomerek, és előnyös ha Rt etil- vagy propilcsoportot jelent. A találmány szerinti új vegyületek és fiziológiásán elfogadható savaddíciós sóik, meglepő és értékes fanrrakológiai tulajdonságaik alapján alkalmazhatók a központi idegrendszeri, neuropszichiátriai megbetegedések, főleg a schizofrénia, a Parkinson-kór valamint a prolaktin-túltermelés terápiájánál. Az ismert racém 6-nretd-9-amino-5,6,6a,7-tetrahidro-4H-benzo[de]tiazolo[4,5-g]kinolinhoz képest a következő találmány szerinti vegyületek (-)-enantiomerjeit: a = 9-anrino-5,6,6a,7-tetrahidro-4H-benzo[de]tiazolo [4,5 -g] kinolin b = 6-etil-9-amino-5,6,6a,7-tetralridro-4H-benzo[de] tiazolo [4,5-g]kinolin c = 6-propil-9-au ino-5,6,6a,7-tctrahidro-4H-bcnzo[de ] tiazolo [•- ,5-g] kinolin d = 6-metü-9-(bcnzil-anrino)-5,6,6a,7-tetrahidro-4H- benzo [ de ] tiazolo [4,5-g] kinolin e = 6-etil-9-(metil-amino)-5,6,6a,7-tetrahidro-4H- benzo[de]tiazolo[4,5-g]kinolin f = 6-etil-9-(dimetil-amino)-5,6,6a,7-tetrahidro-4H- benzo [de] tiazolo [4.5-g] kinolin a pracsynapsisos dopamlnrcccplorokra kifejtett hatás alapján vizsgáltuk, előbb egerek exploratiós aktivitására, majd patkányok dopaminfellrasználására és -szintézisére nézve, a következők szerint; 1. Az exploratiós (vizsgálódój aktivitás gátlása Az aktivitás mérését olyan ketrecben figyeltük meg, anrelyen infravörös sugár haladt keresztül. Mértük az infravörös sugár megszakításának gyakoriságát, amit 5 perc alatt öt egérből álló csoport okozott. A mindig öt egérből álló csoportot szubkután injekcióztuk a vizsgálandó vegyidet 10 mg/testsúly kg dózisával. 1 óra múlva az állatokat a megfigyelő ketrecbe helyeztük át, ahol az exploratiós aktivitás mérését azonnal megkezdtük, ami 5 percig tartott. Ezzel párhuzamosan illetve váltakozva vizsgáltuk a kontrollcsoportokat, amiket konyhasó-oldattal kezeltünk elő (0,9%-os konyhasó-oldat; 0,1 ml/10 g testsúly s.c.). Minden olyan hatóanyagot felhasználtunk a további kísérletekhez, amelyek a vizsgált állatok exploratiós aktivitását a kontroll állatokhoz képest több mint 50%-kal fékezték. Az a-f jelölésű hatóanyagok is ilyen vegyületeknek bizonyultak. 2, A dopaminfelhasználás meghatározása A dopamlnfelhasználást patkányokon mértük meg. Az állatokat a-metil-paratirozinnal (AMPT) kezeltük 250 mg/testsúly kg i.p. dózisban, mire a teljes agyban az idő múlásával egyre jobban csökken a dopaminkoncentráció. Az autoreccptorokra ható vegyületek a dopaminkoncentráció esését, a konyhasóoldattal kezelt kontroll állatokhoz képest csökkenteni tudták. A dózis — hatás-görbe felvételéhez (a dózist 0,01-10 mg/kg s.c. értékek között változtattuk) a vizsgálandó vegyületeket a kísérlet elején és a kísérlet 2. órájában adtuk be az állatoknak, amennyiben nem volt más érték megadva. A kísérlet 4. órájában az állatokat leöltük, és az agy dopamintartalmának meghatározására elektrokémiai detektorral felszerelt nagynyomású folyadékkromatográfot használtunk. Meghatároztuk az állatok dopaminfelhasználásának a vizsgálandó vegyületek okozta százalékos növekedését az AMPT-kezelés után. Például a következő eredményeket kaptuk: Hatóanyag Dózis A dopaminfelbasználás (mg/kg s.c.) %-os növekedése összehasonlító 10 34 b 10 64 c 10 112 Az eddig alkalmazott dózisokban a vegyületeknek nem volt észlelhető mellékhatása. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
