198072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tetrahidro-benzo-tiazolo-kinolinok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 198 072 2 A találmány tárgya eljárás az (I) általános képlett!, új tctrahidro-bcnzo-tiazolo-kinolinszármazékok cnantiomerjci vagy enantiomer keverékei szerves vagy szervetlen savakkal képzett sóikként vagy szabad bázisokként való előállítására, valamint az ezeket a vegyületeket hatóanyagokként tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. Az (I) általános képletben Rí jelentése hidrogénatom vagy 1-5 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, izopropilidén-iminocsoport, az alkilrészbem 1-3 szénatomos, a fenilgyűrűben adott esetben fluor-, klór-, brómatommal, metoxi- vagy trjfluor-meíilcsoporttal monoszubsztituált fenil - alkilcsoport — amely csoport előnyösen a 4-es helyzetben szubsztituált — vagy olyan 1-3 szénatomos, alkanoilcsoport, amelyet egy fent említett, adott esetben monoszubsztituált fenilcsoport szubsztituálhat, R3 jelentése hidrogénatom vagy 1-4 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú alkilcsoport, azzal a megszorítással, hogy ha R2 is és R3 is hidrogénatomot jelent, úgy R, nem jelenthet metilcsoportot. Előnyösen R2 csak akkor jelent 1-3 szénatomos alkanoilcsoportot, amit egy adott esetben monoszubsztituált fenilcsoport szubsztituálhat, ha R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent. Előnyös, ha az (I) általános képletben R3 jelentése hidrogénatom, metil-, etil-, n-propil-, izopropilcsoport vagy butilcsoport, például n-butil-, izobutil-, terc-butilcsoport, Rí jelentése az R3 jelentésében felsorolt, R2 jelentése az Rj és R3 jelentésében felsoroltakon kívül 4-klór-benzil-, 4-fluor-benzil-, 4-brómbenzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-trifluor-metil-benzilcsoport, valamint egy megfelelően szubsztituált fenetil- vagy fenil-propilcsoport, benzoil-, 4-klórbenzoil-, 4-mctoxi-benzoil-, 4-(trifluor-metil)benzoil-, (4-klór-fenil)-acetil-, (4-fluor-fenil)acetil-, (4-bróm-fenil)-acetil-, (4-metoxi-feni!)acetil-, 3-(4-klór-fenil)-propanoii-, 3-(4-fluorfenílj-propanoil-, 3-(4-bróm-fenil)-propanoil-, 3- (4-mctoxi-fenil)-propanoil-, formil-, acetil- vagy propionilcsoport. Különösen előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyek képletében Rí hidrogénatomot, 1—4, főleg 3 szénatomos alkilcsoportot, R2 hidrogénatomot, 1-3 szénatomos alkilcsoportot, 1—3 szénatomos olyan alkanoilcsoportot jelent, amely csoportot egy fenilcsoport vagy klór-, bróm- fluoratommal, metoxi-, vagy trifluor-metílcsoporttal monoszubsztituált fenilcsoport szubsztituálhat, és R3 hidrogénatomot vagy 1-3 szénatomos alkilcsoportot jelent, azzal a megszorítással, hogy ha R3 is és R3 is hidrogénatomot jelent, úgy Rt nem jelenthet metilcsoportot. Az új vegyületek racemátjaikként, tiszta enantiomerjeikkent vagy enaiUiomeijcikct tetszőleges arányban tartalmazó eiegyekként is előfordulhatnak. Berncy D. és Schuh K. az apomoifmnal analóg szerkezetű vegyületeket szintetizáltak, amelyek közül az (IA) képletű pirrolszármazéknak és az (B) képletű pirazolszármazéknak az apomorfínhoz hasonló dopaminerg hatása van (Berney D. és Schuh K. Helvetica Chimica Acta, 65. 1304-1309, 1982). Csekély terápiás szélessége miatt azonban az npomorfin klinikai alkalmazása csak nagyon korlátozott. Ismert a (II) általános képletű vegyület, a képletben R] metilcsoportot jelent (Berney D. és Schuh K., lásd fent). Ennek a vegyületnek az esetleges dopaminerg hatásáról azonban nem tettek említést. A találmány célja az volt, hogy olyan új dopaminerg hatású vegyületeket találjunk, amelyek a mellékhatásoktól a lehető legnagyobb mértékben mentes, célzott terápiás alkalmazást tesznek lehetővé. Meglepő módon azt találtuk, hogy' az (I) általános képletű, a találmány szerinti vegyületek erős, nagyon sz.elektív praesynapsisos dopaminagonista hatást fejtenek ki, és a technika jelenlegi állásában ismert hatóanyagokhoz képest célzottabb és nagyobb hatású terápiás alkalmazást tesznek lehetővé. A vizsgált hatás a két enantiomer forma közül döntően csak az egyiknél, általában a (-)-enantiomcrnél jelentkezik. Az új vegyieteknél a szubsztituenseknek a hatás minőségére kifejtett befolyásánál bizonyos törvényszerűségeket lehetett megállapítani. így a szénlánc hosszabod.ísa pozitív hatású lehet. így például kiderült, hogy ha Rí és R3 jelentése nem változik, például mindkettő hidrogénatomot jelent, úgy az Rí szénláncának növekedése a metil-etil-propilsorban a hatás fokozódásával jár együtt; ezt mutatja többek között a megnövekedett dopaminfclhasználás. Az (I) általános képletű, új vegyületek előállítására a következő módszerek szolgálnak: egy (III) általános képletű benzokinolinszármazékot — a képletben R( a fenti jelentésű - előnyösen brómmal halogénezünk, és az így kapott halogénszármazék egy (IV) általános képletű tiokarbamidszármazékkal reagáltatjuk, a képletben R2 és R3 jelentése a fenti. A halogénezést széles hőfoktartományon belül, célszerűen 0 °C és 100 °C közötti, előnyösen 15 °C és 35 °C közötti hőmérsékleten, és előnyösen a megfelelő oldószerben. így például jégecetben, klórozott szénhidrogénekben, kis szénntomszánní alifás alkoholokban, így metanolban vagy etanolban hajthatjuk végre. A (III) általános képletű vegyület halogénszá-rn azé kának a (TV) általános képletű vegyüleftel való reakcióját 0 C és 150 °C közötti, előnyösen 50 °C és 70 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, a halogénezésnél használt, vagy más megfelelő oldószeiben, például kis szénatomszámú alkoholban. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy' a szokásos eljárásokkal előállíthatok. Az (I) illetve a (III) általános képletű vegyület előállítását az [A] reakcióvázlat mutatja. Utólagos műveletek lehetnek az alábbiak: i) egy olyan (1) általános képletű vcgyillctct dczalkl- Iczünk, amelynek képletében Rj alkilcsoportot; előnyösen metilcsoportot jelent, és R2 és R3 jelentése a fenti. A demetilezést célszerű oxidativ úton, pál-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
