198071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-klór- szubsztituált cefalosporin-származékok előállítására
9 J 98 071 10 oldattal elkeverünk, amíg a hidrolízis teljessé nem válik. Az etilalkoholt clpárologtatjuk, a vizes maradékhoz etilacetátol adunk, és a plI értéket 1 n sósavval 2,5 értékre állítjuk be. Az etilacelátos réteget elválasztjuk, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékhoz 25 ml benzolt, 1,5 ml oxalil-kloridot és 1 csepp dimetilformamidot adunk. A reakcióelcgyet addig keverjük, míg a szilárd anyagok feloldódnak. Ezután bcpároljuk, hogy a felesleg oxalil-kloridot és a benzolt eltávolítsuk. Savkloridot kapunk. B. A 3-I<lór alapvegyület acilezése A fent előállított savkloridot 1,4 g 3-klór-alapvegyület vizes acetonban történő acilezésére használjuk. Az 1. példa szerinti eljárásnak megfelelően járunk el. Az acilezési reakcióelegyet éjjelen át keverjük, majd a nyersterméket az 1. példa eljárása szerint nyerjük ki. A terméket kloroformban oldjuk, aktív szénnel elkeverjük, és szűrési segédanyagon leszűrjük. A kloroformot clpárologtatjuk, majd a maradékot ctilacctálból átkrislályosítjuk. Elemanalízis a C12II9N3O4S2CI2 képlet alapján: számított: C 36,56; H2,30; N 10,66; Cl 17,98; mért: C 36,87; H2,49; N 10,37; Cl 17,95. IR(KBr): 1774, 1720, 1660, 1536, 1354, 1241 cm-1. M. S.: (M+) 394 (számított); 394 (mért). 3. példa 70-[2-(2-Fenil-tiazol4-il)-acetamido]-3-k!ór-3-cefém-4-karbonsav A. (2-Fenil-tiazol-4-il)-ecetsav előállítása 2,3 g eíil-(klór-aceto)-acetát, 2,5 g tiobenzamid és 25 ml száraz etilalkohol elegyét körülbelül 12 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. A reakcióelegyhez 100 ml 1 n sósavat adunk, és sósavas sót képzünk. Mivel a termék nem képezett sósavas sót, a tennéket etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumot szilikagélen oszlopkromatografáljuk, és toluoílal hígítjuk. 2,6 g etil-(2-fenil-tiazol-4-il)-acetátot kapunk. A 2,6 g észtert 25 ml 10%-os káliumhidroxid és 25 ml etilalkohol clegyével elkeverjük. A reakcióclcgyet 12 óráig keverjük, hogy az észter hidrolízis befejeződjön, majd háromszor dietiléterrel extraháljuk, és a vizes fázist körülbelül 10 ml 50%-os sósav segítségével 2 pH értékre savanyítjuk. A megsavanyított oldatot háromszor dietiléterrel extraháljuk, az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, majd szárazra pároljuk. 2,3 g narancssárga olajos (2-fenil-tiazol-4-il)-ecetsavat kapunk. B. A 3-Klór alapvegyület N-aciíezése 1,16 g (2-fenil-tiazol-4-ii)-ecetsavat 1,6 ml oxalilklorid és 1 csepp dimetilformamid segítségével, 25 ml benzolban snvkloriddá alakítunk. A savklorid segítségével 1,5 g 3-klór alapvegyületét vizes acetonban, 1,4g nátriumhidrogénkarbonát jelenlétében acilezíink, és a kívánt vegyületet kapjuk termékként. Elem:.uilízis a CjsUhNjCUSjCI képlet alapján: számít' tt: C 49,60; 11 3,24; N 9,64; mért: C 49,61; 113,44; N9.43. U. V. (EtOlI): 278 (e 15266). IR(KBr): 1790, 1778, 1719, 1664, 1543, 1530, 1407,1351 cm-1. M. S.: (M+) 436 (számított); 436 (mért). 4. példa 70 -[2 -(2 - Amino-tiazol-4-il)-acet amido j-3 -ki ór-3-cefém-4-karbonsav A. [2-(Trifenil-metil-amino)-tiazol4-il]-ecetsavklorid előállítása 600 ml körülbelül —20 °C-----30 °C hőmérsékletre hűtött diklórmetánba klórgázt vezetünk, miközben 49,5 ml trifenil-foszfit 50 ml dildórmetánban készült oldatát csepegtetjük hozzá. A foszfit beadagolás sebességét úgy állítjuk be, hogy a hőmérséklet --10 C alatt maradjon, és a klór mindig feleslegben legyen, amit az oldat sárgászöld színe jelez. Miután a beadagolás befejeződik, az oldatot nitrogéngázzal átöblítjük, és a felesleg klórt feleslegben alkalmazott amilén hozzáadásával megsemmisítjük. A trifenilfoszfit-klór komplex oldatához 62,5 g [2-(Uitil-amino)-tiazol4-il]-ccelsavat adunk adagonként. A savklorid képződés exoterm, és így a rcakcióelegyet hűtjük, hogy hőmérséklete körülbelül —10 °C alatt maradjon. A reakcióelcgyet további 45 percig keverjük, hogy a savklorid képződés teljessé váljon. B. A 3-klór alapvegyület N-acilezése 450 ml dimetilformamidhoz 36,9 g 7-amino-3- klór-3-cefém4-karbonsavat és 35,2 g bisz(trimetilszilil)-karbamidot adunk, és az elegyet addig keverjük szobahőmérsékleten, amíg tiszta oldatot nem kapunk. Az oldatot körülbelül —10 °C hőmérsékletre hűtjük és az előbbiek szerint készített savklorid oldatának beadagolása előtt 28 ml piridint adunk hozzá. A fenti savkloridot lehűtjük és úgy adagoljuk az acilezési reakcióelegyhez, hogy annak hőmérséklete ne emelkedjék 10 °C fölé. A savklorid beadagolásának befejezése után a reakcióelegyet körülbelül —5 °C-ra hűtjük, és körülbelül 30 percig keverjük. A reakcióelegyet 200 ml diklórmelánnal hígítjuk, majd 2000 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet összerázzuk, majd a rétegeket elválasztjuk. A vizes fázist 300 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot egyesítjük a szerves fázissal, és a diklórmetános fázishoz 200 ml etílacetátot adunk, amely kristályosodást idéz elő. Az elegyet szobahőmérsékleten, majd 1 órán át körülbelül 0 °C—5 °C közötti hőmérsékleten keverjük. A kristályos acilezett terméket leszűrjük, etilacetáttal mossuk és vákuumban megszárítjuk. Körülbelül 80%-os termeléssel 70-[2-(2-/trifenil-metil-amino/-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór-3-cefém4-karbonsav savat kapjuk. 84,7 g acilezett termékei 325 ml 98 %-os hangyasavhoz adunk körülbelül 10 °C —15 °C hőmérsékleten, és az oldatot addig keverjük, amíg tiszta oldatot 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
