198071. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-klór- szubsztituált cefalosporin-származékok előállítására
7 198 071 8 mezve, hogy az (la) általános képietű vegyiiletet orálisan elfogadható hordozóanyaggal keverjük össze. Előnyös formált alak az (la) általános képietű anyagot zselatin kapszulákban tartalmazó formált alak. A tabletta formált alakot a szokásos módszerekkel készíthetjük és tartalmazhat töltőanyagokat, kötőanyagokat, bevonóanyagokat, stabilizálószereket, antioxidánsokat, kenőanyagokat, ízesítőanyagokat, dezintegrátorokat, és hasonló anyagokat. Például orális adagolás céljára alkalmas hordozóanyagok lehetnek a keményítők, mint a gabonakeményítő, a cukrok, mint a glükóz, a fruktóz, vagy a mannóz, a talkum, az alginsav és hasonlók. A folyadék szuszpenzió céljára a 3-klór vegyületet valamely orálisan elfogadható folyadékkal, például vízzel, etanollal, ehető növényi olajjal, mint például szójaolajjal keverjük, és a formált alak szuszpendálószert, ízcsítőanyagot, cukrot, mint például dextrózt, sűrítőanyagot, tartósítóanyagot, mint például nátrium-benzoátot és hasonló adalékanyagokat tartalmaz. Előnyös formált alakok a dózis egységet tartalmazó kapszuláié és tabletták. Az egységdózis úgy készíthető, hogy a kapszulába a kívánt dózisnak megfelelő anyagmennyiséget töltjük. Előnyös kapszulák a 100 mg, 250 mg vagy 500 mg 3-klór vegyületet tartalmaznak. A tabletta formájú egységdózisok 100 mg, 200 mg, vagy 300 mg 3-klór vegyületet tartalmazhatnak tablettánként. Mint korábban leírtuk, néhány, a találmány szerinti eljárással előállított 3-klór vegyület előnyös. Ezek az előnyös (la) általános képietű vegyüietek, amelyekben R jelentése a (3) általános képietű tiazolil-csoport, amelyben Z jelentése kénatom, és R1 jelentése az (la) általános képletre fent megadott. Különösen előnyös vegyüietek azok, amelyekben R'jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatemszámú alkilcsoport, halogénatom vagy aminocsoport. Azok a vegyüietek, amelyekben Z jelentése kénatom, különösen előnyösek. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyüietek például: a 7|3-[2-(2-amino-tiazol4-il)-acctamido]-3-klór- 3-cefém4-karbonsav; a 7|3-[2-(2-klór-atizol-4-il)-acetamido]-3-klór- 3-ceférn4-karbonsav; a 7|3-[2-(2-metil-tiazol-4-il)-acetamido]-3-klór- 3-cefém4-karbonsav. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös formált alakok az egységdózist tartalmazó kapszulák vagy tabletták. Egyik előnyös formált alak, például a kapszulában 250 mg 70-|2-(2-amino-liazol-4-il)acetamido]-3-kiór-3-cefém4-karbonsavat tartalmazó alak. Más előnyös fonnált alak a kapszulában 500 mg 7j3 -[2-(2-kl ór-tiazol-4-il)-aceíamido] -3 -klór-3 -cefém-4- karbonsav nátrium sót tartalmazó alak. További előnyös formált alak a 300 mg 7/3-(2-(2-inetiI-tiazol4- il)-acetamido]-3-klór-3-cefém4-karbonsav nátrium sót tartalmazó tabletta. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákon részletesen bemutatjuk. 1. példa 7j3-[2-(2-Metil-tiazol4-il)-acetamido]-3-klór-3-cefém4-karbonsav A. (2-Metil-üazol-4-iÍ)-ecctsav előállítása 1,94 g (10 mmól) etil-(2-mctil-tiazol4-il)-acetátot keverünk 10 percig 25 ml 10%-os vizes káliumhidroxid oldattal, majd az oldatot 50%-os sósav segítségével 2,5 pH értékre savanyítjuk. A savas oldatot háromszor etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk és lassan bcpároljuk, amíg kristályosodás nem történik. A kristályos savat leszűrjük, és dietiléterrel mossuk. 612 mg első kristályosított savat kapunk o.p.: 125 °C, majd egy második mennyiséget, 31,2 mg. B. A 3-klór alapvcgyüiet acilezésc A fentiek szerint előállított 628 mg (2-metii-tiazol- 4-il)-ecetsavat 20 ml benzolban szuszpendáljuk, és az oldatot 1,2 ml oxalil-kloriddal és egy csepp dimetilfomiamiddal reagáltatjuk. A reakcióclegyet addig keverjük, amíg tiszta oldatot nem kapunk (kb. 30 perc), majd bepároljuk, hogy a felesleg oxalií-kloridot és a benzolt élt;ívolítsuk. Egy másik lombikban 1,1 g 7/3-amino-3-kJór-3-ccfém4-karbousav, acélon és víz (20 ml/20 ml) és 1 g nátriumhidrogénkarbonát felhasználásával oldatot készítünk. A 3-klór alapvegyület nátrium sóját tartalmazó oldatot jeges fürdővel lehűtjük, cs ezen a hőmérsékleten hozzácsepegtetjük a savklorid 20 ml acctonbnn készült oldatai. Miután a beadagolást befejeztük, a reakcióclegyet 2 óráig keverjük, és hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Mikor vékonyrétegkromatográfiás analízis (4:1, térf./térf., etilacetát-ecetsav) szerint az acilezés befejeződött, a reakdóelegyet bepároljuk, és a vizes fázist etilacetáttal extraháljuk. A vizes fázis fölé ezután etilacetátot rétegezíink és pH értékét 1 n sósav segítségével 2,5 értékre állítjuk be. A kiváló oldhatatlan csapadékot leszűrjük, és eldobjuk. A vizes fázist elválasztjuk és etilacetáttal újra extraháljuk. Az extraktumokat egyesítjük, magnéziumszulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Az acilczett terméket tartalmazó maradékot szilikngél oszlopon, 5% metanol tartalmú kloroform eluens alkalmazásával kromatografdljuk, és a kis mennyiségű nem reagált anyagot elválasztjuk a kívánt terméktől. IR(KBr): 1797, 1713, 1659, 1552, 1538, 1351 cm-1. M. S.: (C,3H12C1N304S2): (M+) 374 (elvi); 374 mért). U. V.: (EtOlI): 247 mm (e 8446). 2. példa 7|3-l2-(2-Khír-tiaz.ol4-il)-acctamidoJ-3-klór-3-ccfém4-karbonsav A. (2-Klór-tiazol-4-il)-ecetsavklorid előállítása 1,1 g (5,3 mmól) ctil-(2-klór-tiazol-4-il)-acetátot 10 ml etilalkohollal és 5 ml 2,22 n nátriumlűdroxid 5 IC 15 2t 26 3C 35 40 46 50 55 60 65 5
