198070. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 7-béta-(helyettesített)amino-3-helyettesített cefalospiránsav származékok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 13. példa 96R,transz)-7-{[/(2-Trifenil-metil-amino)4- -tia/olil/-(metoxi-imino)-aeetil]-amino}-3-{j/5- -etil-1,2,3-tiadiazol4-il/-tio]-metilí-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2 0]okt-2-én-karbonsav-l ,1 - -dimetil-etil-észter 7,0 g Iß- {[/(2-trifenil-metil-amino)4-tiazolil/-metoxi-imino)-acetil]-amino} -3-jód-metil-8-oxo-5-tia-l - -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-l ,1 -dimetil-etil-észter, 1,68 g 5-etil-l ,2,3-tiadiazol4-tiol-nátriumsó és 100 ml vízmentes etanol oldatát 2 óra hosszat keverjük, majd vákuumban betöményítjük. A maradékot 75 ml diklór-metánnal felvesszük, és egy 60x560 mm méretű bio-Sil A töltettel ellátott oszlopra viszszük fel, amelyet 0%-tól 5%-ig terjedő metanol-grádiensű diklór-metánnal eluálunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, és vákuumban betöményítjük, így 4,5 g cím szerinti terméket kapunk világos sárga hab formájában. rH-NMR (300MHz, CDClj): 5 1,34 (t, 311), 1,55 (s, 9H), 2,94 (q, 2H), 3,70 (AB quartet, 2H4H), 4,06 (s, 3H), 4,18 (AB quartet, 211, CH2S), 5,02 (d, 1H J=4,8 Hz), 6-H), 5,91 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,8Hz, 7-H), 6.75 (s, 1H, tiazol H), 6,81 (d, NH), 7,28 (bs, 15H) 14 példa {6R-[6a,70(Z)|}-7-{j(2-Aniino4-tiazolil)-(metoxiimino)-acetilí-amino}-3-§ (5-etil-l ,2,3-tiadiazol4- -11 )-tio]-metÍP-8-oxo-5-tia-1 -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav A 12. példa szerint járunk el, a 13. példa szerinti termékből kiindulva, így a cím szerinti terméket kapjuk. 'H-NMR (300MHz, CD3SOCD3): 5 1,30 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 3,55 (AB quartet, 2H, 4-H). 3,86 (s. 3H), 4,16 (AB quartet, 2H, CH2S), 5,03 (d, 1H, J=4,8Hz, 6-H), 5,71 (dd, 1H, J=9,2Hz, 4,8Hz, 7-H), 6.76 (s, 1H, tiazol H), 7,20 (bs, NH2), 9,60 (d, NH). 15. példa (Z)7-{|(2-Amino4-tiazolil)-(mctoxi-imino)-acetil]-amino}3-{[(5-etil-l ,2,3-tiadiazol4-il)-tioj-metilj 8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav-acetoxi-metil-észter 200 mg (Z)- 7/3- {[(2-amino4-tiazolil)-(metoxi-imino>acetil]-amino} -3- {[(5-etil-l ,2,3-tiadiazol4-il)-tioj-metil} -8-oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2- -karbonsav-nátriumsó 10 ml vízmentes dimetilformamiddal készült 0 °C-os oldatát 200 mg jód-metil-acetáttal kezeljük. Az elegyet 2 óra hosszat 0 °C-on tartjuk, majd jeges vízzel hígítjuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumot megszárítjuk, vákuumban betöményítjük, így termékként habot kapunk, amelyet diklór-metánnal felveszünk és Bio- Sil A töltettel ellátott oszlopon kromatografálunk, eluálószerként 0%-tól 5%-ig terjedő metanol-grádiensó diklór-metánt használunk. A terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük, betöményítjük, így termékként habot kapunk, amelyet éterrel triturálunk. így 50 mg cím szerinti terméket kapunk. IR(KBr) 1775 cm 1. 16. példa (Z)-7-jj(2-Amino4-tiazolil)-(metoxi-imino)-ace til j-amino}-3 ft (5-etil-l ,2,3-tiadiazol4-il)tio]-metíl}-8-oxo 5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2 -én -2-karbonsa v-e toxi -karbonil -e til -észter A 15. példa szerinti módon járunk el, a-jód-etil-etil-karbonátot hasinálunk jód-metil-acetát helyett. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol R, jelentése hidrogénatom, 1—6 szénatomos alkilcsoport, fenil-, 1—6 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport, R2 jelentése hidrogénatom, difenil-metil-, a-(2—5 szénatomos acil)-oxi-(l ~4 szénatomos alkil)-, t-butil-csoport, R3 jelentése hidrogénatom, (a), (b) vagy (c) képletű csoport, ahol Rs jelentése 2-tienilcsoport, R4 jelentése hidrogénatom, azzal jellemezve, hogy a) egy (j) általános képletű vegyületet, ahol R3 jelentése hidrogénatom és R4 jelentése a fenti, egy (2) által ínps képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R, jelentése a fenti és M jelentése nátrium- vagy káliumatom, vagy b) egy (7) általános képletű vegyületet, ahol R3 és R4 jelentése a fenti, trimetil-szilil-jodiddal reagáltatunk, a kapott (8) képletű vegyületet (2) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol R( és M jelentése a fenti, majd a védőcsoportot eltávolítjuk és kívánt esetben i) egy (3) általános képletű vegyületet, ahol R,, R3 és RÚ jelentése a fenti, difenil-diazometánnal reagáltatunk, vagy ii) egy (3) általános képletű vegyületet, ahol Rj, R3 és 1L) jelentése a fenti, egy (11) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, ahol R6 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, és R7 jelentése 1 -4 szénatomos alkoxiesoport és X jelentése halogénatom, vagy iii) egy kapott észtert elszappanosítunk. 2 Az 1. igénypont szerinti eljárás (%)-7-{[(2-amino4 tiazolil)-(metoxi-imino)-acetil]-amino]-3-j{(5-fenil-1,2,3-tiadiazol4-il)-tio]-metil} -8-oxo-5-tia-r-azabiciklo[4.20]okt-2-én-2-karbonsav előállítására, a zzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás (Z)-7 ^ (2-amino- 4-tiazo!il)-(metoxi-imino)-acetil]-amino') 3- |/5-[4-(l ,l -dimetil-etil)-fenil]-l ,2,3-tíadiazol4-il/-tio -metil]-8- -oxo 5-tia-l -azabidklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-amino-3-{[/5- (1,1 dimetil<til)-l,2,3-tiadiazol4-il/-tio]-metilj -8- -oxo-5-tia-l -azabiciklo[4.2.0]okt-2-én-2-karbonsav előállítására, azzal jellemezve, hogy a megfelelő kiindulási anyagokat alkalmazzuk. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás 7-amino-3-f[/5- (1,1 dimetil etil-1,2,3-tiadiazol4-il/-tio]-metilj-8-oxo-198.070 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
