198066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(1-oxo-3-tiolanil)-2-peném antibiotikumok előállítására
1 2 előállított terméket ugyanilyen szerkezetű anyaggá alakítjuk hasonló termeléssel. 6. példa 5R,6S-6-(l R-l -Hidroxi-etil)-2-/(cisz-l -oxo-3- -tiolanil)-tio-2-peném-3-karbonsav Az 5. példában előállított só 1 g-ját 10 ml vízben oldjuk és 3x3 ml butanollal, majd 2x3 ml etilacetáttal extraháljuk. A vizes oldatot ezután 0-5 °C-on 750 mg aktív szénnel 45 percig keverjük, majd leszűrjük. A szűrletet 3x3 ml butanollal extraháljuk, majd 2x3 ml etilacetáttal mossuk. A vizes fázist 0—5 °C-on 750 mg aktív szénnel keverjük 90 percig, leszűrjük, majd fagyasztva szárítjuk. 696 mg halványbama, szilárd terméket kapunk. Ezt 1,2 ml vízben oldjuk, az oldatot 0-5 °C-ra hűtjük, 1 n sósavval 2,6 píl-ra savanyítjuk és 45 percig 0—5 °C-on keverjük. Ezután leszűrjük, a csapadékot kis mennyiségű vízzel mossuk és megszárítjuk. 374 mg fehér, szilárd anyagot kapunk, amely két diasztereomer keveréke. Op.: 178-181 °C (bomlik). lR(KBr)cnT‘:1778,1745. 'H-NMR (DMSO-d6) delta (ppm): 1,16 (d, J= =5,6Hz, 3H, CH3), 2,38-4,00 (m, 9H, CHCO, CilO, tiolán),’5,25 (sz,s, 1H, OH), 5,72 (s, 1H, CHS). Elemanalízis a Ci 2Hi 505NS3 képlet alapján: számított: C:41,24, H:4,33, N:4.01%, mért: C: 41,32, H: 4,24, N: 3,82%. 7. példa 3S,4R-N-(Alliloxi-oxalil)-3-(lR-l (dimetil-t-butil-szililoxi)-etil)-4-*(/(cisz-l -oxo-3-tiolanil)-tio/-tiokarbonil)-tiö|'2-azetidinon A 2. példa eljárása szerint, azzal az eltéréssel, hogy a reakdóelegy hőmérsékletét 3,5 óráig -50 °C-on tartjuk és nem melegítjük -20 °C-ra, az 1. példában előállított termék 1,00 g-ját (0,00227 mól) 0,37 g (0,00283 mól) allil-oxalo-fluoriddal reagáltatjuk és a kívánt címbeli vegyületet állítjuk elő viszkózus olajként. Termelés: 1,19 g. ‘H-NMR(CDC13) 300 MHz, delta: 0,04 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,86 (s, 9H), 1,24 (d, 3H, J=6,3Hz), 2,74 (m, 3H), 2,84 (m, 1H), 3,17 (m, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,79 (dd, 1H, J=8,8,14,7Hz),4,40 (m, 1H),4,79 (d, 2H, J=5,9Hz), 5,32 (dd, 1H, J=l, 10,5Hz), 5,40 (dd, 1H, J=1, 17,2Hz), 5,94 (dd, t, 1H, J=5,9, 10,5, 17,2Hz), 6,70 és 6,72 (2d, 1H, J=3,5Hz). 8. példa Allil-5R,6S-6-(l H-l -/dimetil-t-butil-szililoxi/-etil)-2-/(cisz-l-oxo-3-tioianiI)-tio/-2-peném-3-karboxilát A 3. példa eljárása szerint a 7. példa termékét (1,19 g, 0,00216 mól) a címbeli vegyületté alakítjuk. A terméket izopropil-éter helyett pentánnal dolgozzuk el és 0,75 g anyagot kapunk. Ezt szilikagélen etil-acetát eluens alkalmazásával tovább tisztítjuk. 0,415 g terméket kapunk. Vékonyrétegkromatográfia: Rp 0,3 (etilaoetát). ‘H-NMR (CDC13) 300MHz, delta: 0,08 (s, 6H), 0,88 (s, 9H), 1,25 (d, 311, J=6,3Hz), 2,6-2,9 (m, 4H), 3,13 (m, 1H), 3,64 (m, IH), 3,70 és 3,72 (2dd, 111, J=1,5, 4,7Hz), 3,84 és 3,97 (2dd, 1H, J=8,4 és 14,2Hz), 4,24 (m, 1H). 4,70 (m, 2H), 5,24 (dd, 1H, J=l,3, 10,5Hz), 5,40 (dd, 1H, 1=1,3, 17,1 Hz), 5,93 (ddt, 1H, J=5,6,10,5,17,1 Hz). 9. példa Allil-5 R,6S-6-(l R,1 -hidroxi-etil)-2-/(dsz-1 -oxo-3-tiolanil)-tio/-2-peném-3-karboxilát A 8. példa termékét (200 mg, 0,397 mmól), a 4. példa eljárása szerint a címbeli vegyületté alakítjuk. A terméket szilikagélen 1:19 metanol-etilacetát eluens alkalmazásával kromatográfia segítségével tisztítjuk. Termelés 133 mg. ‘H-NMR(CDC13) 300MHz: 1,36 (d, 3H, J=6,2Hz), 2,46 és 2,61 (2 sz d, 1H), 2,6-2,9 (m,4H), 3,14 (m, 111), 3.6 3,8 (m, 2H), 3,81 és 3,93 (2dd, 1H, J=8, 14Hz), 4,23 (m, 1H),4,66 (dd, 1H, J=5,6 13Hz), 4,77 (dd, 1H, J=5,5, 13Hz), 5,25 (d, 111, J=10,5Hz), 5,41 (d, 1H, J=17,1 Hz), 5,67 és 5,70 (2s, 1H), 5,94 (ddt, 1H, J=5,6, 10,5. 17,1 Hz). lR(KBr)cm'': 3233, 1767, 1681, 1495, 1316, 1201,1124. 10. példa . 3S,4R,N-/(Pivaloiloxi-metiloxi)-oxalil/-3-/l R-{dimetil-t-butil-szililoxi)-etilJ4f(/(cisz-l --oxo-3 -tiol an il )-ti o/-ti oka rbonil )-ti oy 2 -azé ti dinon 4,65 g (0,0106 mól) 1. példában előállított terméket oldunk 21,1 ml száraz diklórrrtetánban és -30 °C-ra hűtjük. Az elegyhez 4,36 g (0,0211 mól^ (pivaloíloxi-metilj-oxalo-fluoridot adunk és —50 C-ra hűtjük. 5 perc alatt injekcióstű segítségével 1,63 g (2,21 ml, 0,0127 mól) N,N-diizopropi!-etil-amint adunk az elegyhez, miközben az exoterm reakció miatt hőmérséklete —35 °C-ra emelkedik. Az elegyet 35 percig —35 °C-50 °C-on tartjuk, majd 125 ml száraz diklórmetánnal és ezután 185 ml vízzel hígítjuk. A diklórmctános fázist elválasztjuk, 1x85 ml friss vízzel mossuk, nátriumszulfáton megszárítjuk és bepároljuk. 7,06 g címbeli vegyületet kapunk, amely savluoriddal szennyezett, de elegendően tiszta ahhoz, hogy a következő reakciólépésben felhasználjuk. Vékonyrétegkromatográfia Rp 03 (etilacetát). ‘H-NMR (CDC13, 90MHz) delta (ppm): 0,04 (s, 3H), 0,10 (s, 3H), 0,88 (s, 9H), 1,21 és 1,2-1,6 (s és m, 12H), 2,6-3,4 (m, 5H), 3,6 A (m, 2H), 4,4- -4,8 (in, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,2 (m, 1H). 11. példa (Pivaloiloxi-metil)-5R,6S-6-(l H-l-(dimetil-t-butil-szí1iloxi)-etil)-2-/(cisz-l -oxo-3- -tiolanil)-tio/-2-peném-3-karboxilát A 3. példa eljárása szerint 6,89 g (6,52 g tiszta korrigált mennyiségű, 0,0104 mól) 10. példában előállított terméket a címbeli nyerstermékké alakítunk (termelés 11,8 g). A terméket oldószeres eldolgozás alkalmazása nélkül tovább tisztítjuk. 480 ml hexán és 198.066 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
