198065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám származékok előállítására
1 2 millimól) (3R,4R,1 ’R)-3-(l -hidroxi-etil)4-benzoil -oxi-2-azetidinonhoz adjuk. 25 °C belső hőmérséklet mellett 2 ml 0,l n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és 30 35 percig 25 "C-on továbbkeverjük Választótölcsérbe 250 ml etil-acetátot és 30 g nátrium-kloridot mérünk be és hozzáadjuk a fenti reakdókeveréket. Alapos rázás és a vizes fázis elválasztása után a szerves fázist még egyszer 50 ml 5%os vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x50 ml konyhasóoldattal mossuk, és nátrium-szulfát felett szárítjuk. Az oldószert filmbepárlókészüléken lepároljuk. A címben megadott vegyületet kapjuk amorf por alakjában. Kitermelés: 5,5 g (97%). A nyersterméket szilikagéloszlopon kromatográfiával tisztítjuk (toluol -ecetsav 2:3). Rp= 0,23 („Merck Fertigplatten”, toluol etil-acetát 1:4, előhívás ninhidrinnel). Ugyanez a vegyület a következőképpen is előállítható. b) 85,2 g (239 millimól) N-allil-oxi-karbonil-tioglicin-diciklohexil-ammóniumsót 360 ml vízben és 240 ml 1 n vizes nátrium-liidroxid-oldatban oldunk. 3x40 ml metilén-kloriddal extraháljuk és 0,5 ml 1 n vizes sósavoldattal a vizes fázis pH-ját 7-8-ra állítjuk be. A kapott vizes tiolsavoldatot 28 °C-on 5 perc alatt 30,1 g (128 millimól) (3S,4R,l'R)-3-(r-hidroxi-etil)-4-terc-butil-szulfonil-2-azetidinon 300 ml acetonitrille! és 20 ml vízzel készült oldatába Öntjük. 12 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után 30 percig 25 °C-on továbbkeverjük. Választótölcsérbe 700 ml etil-acetátot és 90 g nátrium-kloridot mérünk be és hozzáadjuk a fenti reakcióelegyet. Alapos rázás után a szerves fázist elválasztjuk és 1x100 ml tömény vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és 2x100 ml tömény vizes nátriunt-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és filmbepárlón az oldószert teljesen lepároljuk. A részlegesen kristályos maradékhoz 100 ml me til én - -kloridot adunk, a kristályos, át nem alakult terméket leszűrjük és megszárítjuk. A szűrletet be pároljuk és 300 g szilikagélen toluol etil-acetát 4:6 eleggyel kromatográfiásan tisztítjuk. 0,23 Rf-értékű címben megadott vegyületet kapunk („Merck Fertigplatten”, toluol—etil-acetát 1:4, ninhidrin előhívó reagens). Kitermelés: 14,1 g(28%). c) 426 mg (1,2 millimól) N-allil-oxi-karbonil-tiogüdn-diciklohexil-ammóniumsót 1,2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, 3x1,5 ml metilén-kloriddal extraháljuk és 0,1 n vizes sósavoldattal a vizes fázis pH-ját 8- 9-re állítjuk be. A kapott vizes tiolsavoldatot 25 °C-on 1,7 ml acetonitrilben oldott 173,2 mg (1 millimól) (3R,4R,l'R)-3-(r-hidroxi-etil)4-acetoxi-2-azetidinonhoz öntjük. 0,1 ml 0,1 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása után 21—23 °C-on továbbkeverjük. A feldolgozást az la) példa szerint hajtjuk végre. A nyerstermék kromatográfiás tisztítása után (toluol-etil-acetát 2:3) a cím-, ben megadott vegyületet kapjuk. Kitermelés: 178 mg (62%). 2. példa (5R.6S.1 ’R)-6-(l ’-Hidroxi-etil)-2-(allil-oxi-karbonil-amino-metil)-penem-3-karbonsav-allil-észter 2,88 g (10,0 millimól)(3S,4R,l ’R)-3-(l’-hidroxie til )-4 -(N-allíl -o xi -karbonil -glícil -tio)-2-azetidinont (az la) példa nyersterméke) 80 ml metilén-kloridban (alox-on át frissen átszűrt) oldunk, és keverés közben, a nedvesség kizárása mellett 10 °C és 15 ’C közötti hőmérsékleten egymás után 3,86 ml (31,5 millimól) frissen desztillált oxálsav-allil-észter-kloridot és 7,69 ml (44,8 millimól) N-etil-diizopropilainint adunk hozzá, majd —10 °C-on továbbkeverjük. Az IR-próba jellemző' oxálimid-karbonil-abszorpciót mutat 1820 cm'1 -nél. Feldolgozás céljából a reakciókeveréket 50 ml metilén-kloriddal hígítjuk és háromszor jéghideg nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk. A vizes fázist még egyszer metilén-kloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároljuk és a nyersterméket nagyvákuumban szárítjuk. A kapott, vastagon folyó maradék (3S,4R,1 ’R)-2-[4-(N-allil-oxi-karbonil-glicil-tio)-3-(r-allil-oxi-oxalil-oxi-etil)-2 -oxo-1 azetidinil]-2-oxo-ecetsav-aliil-észtert tartalmaz, melynek 1R-spektrum (metilén-kloridban) 3440 (NH), 1820 (N-C-Cp, I 720 1760 (OO). E maradékot 30 ml di-S 6 oxánban oldjuk és nitrogén-atmoszféra alatt szobahőmérsékleten 7 ml (40,2 millimól) trietil-foszfitot adunk hozzá. 15 óra szobahőmérsékleten az ÍR spektrumban oxálimid már nem mutatható ki (sávok 1820 cm"1 -nél). A reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, a maradékhoz 3x2 ml toluolt és 2 ml dékánt adunk, és az oldószereket a foszfit/foszfát felesleg eltávolítása céljából minden alkalommal nagyvákuumban lepároljuk. A kapott nyers foszforánt dklizálás céljából 250 ml dioxánban oldjuk és 5 órán át 100 110 °C-on keverjük. Az (5R.6SJ’R)-2-(allil-oxi-karbonil-amino-metil)-6-| 1 ’-(allil-oxi-oxalil-oxi)-e til ]-2-penc m-3-karbonsav-allil-észtert (a nyers ciklizálási termék egy mintáját analitikai célból szilikagélen toluol-etil-acetát 4:1 eleggyel tisztítjuk: UV (etanol) 315 nm, IR (metilén-klorid) 3440 (NH), 1790, 1770, 1745, 1720 /OO/) vákuumban 15 ml térfogatra bepároljuk, és 100 ml metanol-víz 8:2 elegyet a 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk hozzá 0 °C-on. 20 perc múlva a reakciókeveréket 300 ml etil-acetát és 50 ml viz elegyére öntjük, a szerves fázist elválasztjuk és a vizes fázist 100 ml etil-acetáttal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves kivonatokat nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban mintegy 50 ml térfogatra bepároljuk. 200 ml metilén-kloriddal hígítjuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 80 g szilikagélen toluol— etil-acetát 3:2 eleggyel kromatografáljuk. Éterhexán 3:7 elegyből kristályosítva a címben megadott vegyületet kapjuk: op.: 141-141,5 °C, Rr= = 0,20 („Merck Fertigplatten”, toluol—etil-acetát 1:1). Kitermelés: 1,044 g (27,5%). 3. példa (5 R,6S, 1 ’R)-2-(Amino-metil)-6-(l '-hidroxi-etil)-2-penem-3-karbonsav 313 mg (0,85 millimól) (5R,6S,rR)-2-(allil-oxi-karbonil-amino-me til )-6-(r-hidroxi-etil )-2-penem-3-98.065 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
