198065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám származékok előállítására
1 2 -karbonsav-allil-észtert és 174,6 mg (1,24 millimól) dimcdont 7,5 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldatot 5 percig argongázzal átöblítjük és argongázatmosz féra alatt szobahőmérsékleten 27 mg (0,023 millimól) tetrakisz-(trifenil-fos/.fin)-palládiumot adunk hozzá. Körülbelül 5 perc múlva csapadékkiválás indul meg, a csapadekot további 2 órai keverés után leszűrjük, mintegy 10 ml tetrahidrofuránnal mossuk és végül 4 ml vízben oldjuk. Az oldathoz I míkrospatulahegynyi aktív szenet és 2 mikrospatulahegynyi tonzilt adunk, 5 percig alaposan keverjük és .,Hyfio’’-n átszűrve áttetsző oldatot kapunk. Az oldatot nagyvákuumhan bepároljuk és a kapott sűrű kristálypéphez 3 ml hideg etanolt adunk, majd leszívatjuk. A színtelen kristályokat 2 ml tetrahidrofuránnal mossuk és nagyvákuumban megszárítjuk. A címben megadott vegyületet kapjuk, melynek Rc-értéke 0,50 (TLC H20, OPT1 UPCu). (a]2n°- .176° (c= 0,5, H20). Kitermelés; 175 mg(84,5%) 4. példa (3S.4R.1 ’R)-3-(rHidroxi-etiI )4-(N-cinnatnil-oxi-karbonil-glicil-tio)-2-azetidinon a) 301,8 mg (1,2 millimól) N-cinnamil-oxi-karbonil-tioglicint 1,2 ml vizes nátrium-hidroxid-oldatban (1 n) oldunk, az oldat pll-ját 0,1 n sósavoldattal 8-ra állítjuk be, és 25 °C-nál 2 ml acetonitrilbcn oldott 235 mg (1 millimól) (3R,4R,l'R)-3-(r-liidroxi-etil)-4-benzoil-oxi-2-a/ctidinonhoz adimk. 0,1 ml 0,1 n vizes nátron!úgoldat hozzáadása után 25 percig 25—26 °C-on keverjük. Feldolgozás céljából a reakciókeveréket 20 ml etil-, -acetáttal és 10 ml konyhasóoldattal rázzuk össze. A szerves fázist 5 ml 5%-os vizes nátrium-hidrogén-karboi át-oldattal és 2x5 ml konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és filmbepárlón az oldószertől megszabadítjuk. A maradékot 20 ml toluol -etil-acetát 2:3 elegyben oldjuk, 1 g szilikagéllel 15 percig keverjük és G2 üvegszűrőn átszűrjük. Bepárlás után a címben megadott vegyületet kapjuk amorf por alakjában. Kitermelés: 310 mg (85%). Metilén-klorid—diizo pro pil-éter 1:1 elegyből kristályos, címben megadott vegyülethez. jutunk, op.: 100-101 °C. Ugyanez a vegyület a következőképpen is előállítható: , b) Az a) eljáráshoz hasonlóan 173 mg (1 millimól) (3R,4R,1 ’R)-3-(r-hidroxiotil)4-acetoxi-2- -azetidinonból kiindulva és a nyersterméket kromatográfiásan tisztítva (szilikagél, toluol-etil-acetát 2:3). Kitermelés: 307 mg (84%). c) Az a) eljáráshoz hasonlóan 235 mg (1 millimól) (3S,4R,UR)-3-(l ’-hidroxi-etil)4-terc-butil-szulfonü-2-azetidinonból kiindulva és a nyersterméket kromatográfiásan tisztítva (szilikagél, toluol—etil-acetát 2:3). Kitermelés: 131 mg (36%). Az N-cinnamil-oxi-karbonil-tioglicin kiinduíóanyagot a következőképpen állítjuk elő: Toluollal 20%ros foszgénoldatot állítunk elő. Az oldat 78 ml-éhez 0 °C-on 15 perc alatt 13,4 g (100 millimól) fahéjalkoholt adunk 25 ml toluolban oldva. A vörösesbarna emulziót nitrogéngázáram átvezetése közben szobahőmérsékletre melegítjük fel és 2 óráig tovább keverjük. A toluolt vákuumban (13,33 Pa) lepároljuk és a maradékot 0 °Con 3,75 g (50 millimól) glicin, 12 ml víz és 6,07 ml 30%-os vizes nátron!úgoldat oldatához adjuk. Bzután 5 -15 °C hőmérsékleten, 10 perc alatt további 6,07 ml 30%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot csepegtetünk hozzá. 2 órai keverés után (pH 12) a reakcióelegyet 70 mi etil-acetát és 70 ml víz keverékére öntjük. A vizes fázist elválasztjuk, 20 ml etil-acetáttal mossuk. 2 n sósavoldattal pH 1 -2-re állítjuk be és a kivált N-cinramil-oxi karbonil glicint összesen 120 ml etil-acetáttal extraháljuk Az egyesített szerves fázisokat egyszer 10 ml konyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és filmbepárlón az oldószert eltávolítjuk A címben megadott, nyers vegyületet 50 ml etil-acetátból és 25 ml hexánból kristályosítjuk, op.: 1 29 130 °C. Kitermelés: 8,93 g (76%). 7,81 g (33,2 millimól) N-cinnamil-oxi-karbonil-glicin és 66 ml etil-acetát szuszpenziójához -10 C és 15 °C között 4,76 ml (36,4 millimól) izobutil-klór-formiátot adunk, majd a fenti hőmérsékleten 4 ml (36,3 millimól) N-metil-niorfolint csepegtetünk hozzá. A reakcióelegyet 1 óráig 10 °C és 15 °C között továbbkeverjük. Kcn-hidrogén gáz egyidejű bevezetése közben 30 perc alatt további 4 ml (363 millimól) N-metil-morfolint csepegtetünk hozzá. A kénhidrogén bevezetés megszüntetése után keverés közb.-n 1 órán át 10 °C és 15 °C között gyenge nitrogengázáramot vezetünk be 23,2 ml 2 n vizes sósa voldat hozzácsejvegtetése után, miközben a hőmérséklet mintegy 0 ^C-ig emelkedik - . és nitrogéngáz.zal való további 30 perces átoblítés után a reakcióelegvet 300 ml etil-acetátra öntjük, a vizes fázist (pH 1 2) elválasztjuk és etil-acetát tál még egyszer extríháljuk. Az egyesített szerves fázisokat 2x20 ml k ínyhasóoldattal mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és filmbepárlón az oldószert lepároljuk. Kitermelés: kvantitatív (100%). A nyersterméket éterhexán elegyből 0 °C-on átkristályosítva analitikai tisztaságú, címben megadott vegyületet kapunk, op.: 67-69 V 5. példa (5R,6S,1 ’R)-6-(l ’-Hidroxi-etil)-2-(cinnamil-o xi-karbonil-a mino-metil)-penem-3-karbonsav-allil-észter 310 mg (0,852 millimól) (3S,4R,l’R)-3-(r-hidroxi-etiI)4-(N-cinnamil-oxi-karboniÍ-glicil-tio)-2-azetid- Io'it (a 4. példa nyersterméke) 3,2 ml metilén-kloridban oldjuk, és keverés közben a nedvesség kizárása mellett, -10 °C és -15 °C között egymás után 0,216 m! (1,76 millimól) frissen desztillált oxálsav-allil-észte -kloridot és 0,301 ml (1,75 millimól) N-etil-diizopro pil-amint adunk hozzá, és 30 percig —10 °C-on tovább keverjük. A minta lR-próbája (metilén-klorid) a jellegzetes oxálimid-karbonil-abszorpriót mutatja 1820 cm‘‘ -nél. Feldolgozáshoz a reakcióelegyet 2 ml mctilén-kloriddal hígítjuk cs 2x4 ml vizes pufferoldattal mossuk. A 1 /.cs fázist metilén-kloriddal ismét extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát felett szárítjuk, vákuumban bepároijuk és a nyersterméket nagyvákuumban szárítjuk. A (3s,4R,- 1 ’R)-2-[4-{N-cinnamil-oxi-kaxbonil-glidltio)-3-(l ’-allil-oxi-oxalil-oxi-etil)-2-oxo-1 ^izetidinilj-2-oxo-ecetsav-98.065 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
