198065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám származékok előállítására
1 2 ban, mint formamidban, például dimetil-formamidban, halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban, szén -tetrakloridban vagy klór-benzolban, ketonban, például acetonbán, gyűrűs éterben, például tetraludrofuránban, észterben, például etil-acetátban, vagy nitrilben, például acetonitrilben, vagy keverékeikben, szükséges vagy kívánt esetben alacsonyabb vagy magasabb hőmérsékleten, például mintegy -40 °C és -*100 °C közötti hőmérséklettartományban, előnyösen mintegy -10 °C és *50 °C között, szükség esetén közömbös gáz-, például nitrogénatmoszférában. Az (V) általános képletű karbonsavnak az aeilező reakcióban használt reakcióképes származéka in situ állítható elő. c) szakasz: a háromértékű foszfor szerves vegyüiete például foszforossavbó) vezethető le és különösen a sav rovidszénláncú alkanollal, például metanollal vagy etanollal, és/vagy adott esetben fenollal vagy pirokatechinnel képezett észtere, vagy a sav P(OR„)-N(Rk)2 általános képletű amid-észtere lehet, ahol Ra cs Rw egymástól függetlenül rövidszéni an cú alkil-, például metilcsoportot, vagy aril-, például fenilcsoportot jelent. A háromértékű foszfor előnyben részesített vegyüiete például a trimctil-foszfit, trietil-foszfit vagy triizopropil-foszfit. A reakciót előnyösen közömbös oldószerben, mint aromás szénhidrogénben, például benzolban vagy toluolban, éterben, például dioxánban vagy tetrahídrefuránban, vagy halogénezett szénhidrogénben, például metilén-kloridban vagy kloroformban, körülbelül 20—80°C, előnyösen mintegy 40- 60 °C hőmérsékleten hajtjuk végre, 1 mólekvivalens (VI) általános képletű vegyületet 2 mólekvivalens foszforvegyülettel reagáltatunk. Előnyösen a (VII) általános kcpletű vegyületet közömbös oldószerben oldjuk és a foszforvegyületet - melyet előnyösen ugyanabban a közömbös oldc ezerben oldottunk fel — hosszabb idő alatt, például 2-4 óra alatt csepegtetjük hozzá, és körülbelül 100 110 °C-ra melegítjük a reakció befejeződéséig. Az eljárás előnyös kivitelezésénél a (VII) általános képletű kiindulóanyagot a fentebb megadottak szerint állítjuk elő és a reakcióeiegyből való izolálás nélkül reagáltatjuk a háromértékű foszfor szerves vegyületével. d) szakasz: egy kapott (Vili) általános képletű vegyületben az Ry R°30-CO-CO-, és adott esetben az Rj csoportban jelenlévő R°2 védőcsoportok önmagában ismert módon, például szolvolízisscl, különösen hidrolízissel, alkoholízissel vagy addolízissel vagy redukció útján, különösen hidrogenolízissel vagy kémiai redukcióval, adott esetben szakaszosan és tetszőleges sorrendben, vagy egyidejűleg hasithatók le és hidrogénatommal helyettesíthetők. így a -CO-COO-R°3 általános képletű oxalil-észter-csoport adott esetben szakaszosan és/vagy szelektíven, azaz a 4-karboxilcsoporton az R°3 védőcsoport vagy más R°3 védőcsoportok megtartása mellett hasítható le és helyettesíthető hidrogénatommal. A hasítást például alkoholos közegben, például alkálifém-, mint lítium-, nátrium- vagy kálium-hidroxid, vagy megfelelő karbonátok vagy előnyösen hidrogén-karbonátok, különösen nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében hajtjuk végre, e reagenseket előnyösen katalitikus és ekvivalens mennyiség közötti koncentrációban alkalmazzuk. Oldószerként víz és vízoidható szerves oldószerek, mint rovidszénláncú alkoholok, például metanol, etanol vagy izopropanol, rövi jszénláncú ketonok, például aceton, rövidszénláncú ciklusos éterek, például dioxán vagy tetrahidrofurán, rovidszénláncú nitrilek, például acetonitril, rovidszénláncú amidok, például dimetil-formamid vagy rovidszénláncú szulfoxidok, például dimetil-szulfoxid és hasonlók elegyét használjuk. Az I’-oxaJil-védőcsoporlot előnyösen vizes - mintegy 80 %-os - metanolban, nátrium-hidrogén-karbonát jelenlétében elszappanosítás útján hasítjuk le. \ hőmérsékletek a használt oldószerek dermedéspontja és forráspontja, mintegy -20 °C és *100 °C közé esnek. Általában alacsony hőmérsékleteket, azaz 0 20 °C, előnyösen mintegy 0 °C hőmérsékletet alkalmazunk. Az R°3 csoportot az alábbiakban megadott eljárások segítségével is lehasíthatjuk, majd a kapott 1 ’ oxálsav-félésztert a fent említett lúgos körülmények között teljesen elszappanosítjuk. Egy védett karboxilcsoport, például egy -COO-R°3 általános képletű csoport önmagában isnrert módon szabadítható fel Allil-vcdőcsoportot például palládi imvcgyülettel, például tetrakisz-(trifenil-foszfin)-pilládiummal reagáltatva allilcsoport-akceptor, mint acetil-aoeton vag>' különösen ditnedon, és adott esetben trifcnil-foszfin jelenlétében és karbonsav, például 2 etíl-hexánsav vagy e vegyület sójának hozzáadása közben hasíthatunk le. Védett aminocsoportot tartalmazó (Vili) általános képletű vegyületekben a védett aminocsoport önmagában ismert módon, például a védőcsoport fajtájától függően előnyösen szolvolízissel vagy redukcióval szabad aminocsoporttá alakítható át. A 2-5 s'ériatomos alkenil- vagy fenil-(2—5 szénatomos)-ulkenil-oxi-karbonil-amino-, mint allil-oxi-karbonil-tmino- vagy fenil-allil-oxi-karbonil-amino-csoport palládiumvegyülettel, mint tetrakisz-(trifenil-foszfin)-palládiunimal reagáltatva allilcsoport-akceptor, mint ficetil-aceton vagy különösen dimedon jelenlétében, és adott esetben trifenil-foszfin jelenlétében és karbonsavval, például 2-etil-hexánsavval vagy ennek sójával kezelve hasítható le. A következő például bemutatják a találmányt. A hőmérsékleteket Celsius-fokokban adjuk meg. A példákban a következő rövidítéseket használjuk: TLC = rétegkromatográfia ÍR = infravörös spektrum UV = ultraibolya spektrum THF = tetrahidrofurán Op = olvadáspont 1. példa (3S,4R,1 ’R>3<1 ’-Hidroxi-etil)4-(N-allil-oxi-karbonü-gliál-tio)-2-azetidinon a) 14,2 g (40 millimól) N-allil-oxi-karbonil-tioglidn-didkiohexil-ammóniumsót 60 ml vízben és 40 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatban oldunk, az oldatot 3x20 ml metilén-ldoriddal extraháljuk és körülbelül 1 ml 0,1 n vizes sósavoldattal pH 7-8-ra állítjuk be. A kapott vizes tiolsavoldatot 30 °C-on 5 perc alatt 100 ml acetonitrilben oldott 4,70 g (20 198.065 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
