198065. lajstromszámú szabadalom • Eljárás béta-laktám származékok előállítására
1 2 rés/, például szerves karbonsav maradékát, mint rövidszénláncú alkanoil-, például acetil- vagy propionilcsoportot, adott esetben például nitrocsoporttal szubsztituált benzoíl-, például benzoil-, 4-nitro- vagy 2,4-dinitro-benzoil-csoportot, vagy fenil-(rövidszénláncújalkanoil-, például fenil-acetil-csoportot, R0 S02- általános képletű szulfonilesoportot — ahol szerves maradékot, mint adott esetben például hidroxilcsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkil-, példáid metil-, etil-, terc-butil-, 2-hidroxi-etil-, 1-hidroxi-prop-2-il- vagy l-hidroxí-2-metil-prop-2-il-csoportot, benzil- vagy adott esetben például rövidszénláncú alkil csoporttal vagy halogénatommal szubsztituált fend-, például fenil-, 4-bróm-fenil- vagy 4-metil-fend-csoportot —, vagy halogén-, például bróm-, jódatomot vagy különösen klóratomot, vagy azidocsoportot jelent. W jelentése előnyösen acetoxi-, benzil-oxí-csoport, metán-, benzol- vagy toluol-szulfonilcsoport, vagy klóratom. A (11) általános képletű kiindulási vegyületek dsz-, transz-formában vagy cisz-transz-vegyületek keveréke formájában használhatók, vagyis az azetidingyűrű C4-atomja R-, S- vagy R,S-konfigurációjú lehet. A (111) általános képletű csoportot bevezető vegyületek maguk a megfelelő H-S-C(=Z)-R2 általános képletű tiokarbonsavak vagy sóik, például alkálifémsóik, mint nátrium- vagy káliumsók lehetnek. A szubsztitúció szerves oldószerben, mint rövidszénláncú alkanolban, például metanolban vagy etanolban, rövidszénláncú alkanonban, például acetonban, rövidszénláncú alkánkarbonsavamidban, például dimetil-formamidban, ciklusos éterben, például tetrahidrofurán ban vagy dioxánban, vagy hasonló közömbös oldószerekben hajtható végre. A reakciót szokásosan szobahőmérsékleten hajtjuk végre, de magasabb vagy alacsonyabb hőmérséklet, például mintegy 0°—40 ”C is alkalmazható. A belépő csoport az Rj-CH(OH)- csoporthoz viszonyítva kizárólag a transz-helyzetbe irányítódik. b) szakasz: a (IV) általános képletű köztitermékekben a jelenlévő funkciós aminocsoportot a megadott R°j védőcsoportok valamelyikével védjük meg. Az (V) általános képletű karbonsav aciirészét bevivő adlező reagens vagy maga az (V) általános képletű karbonsav lehet, vagy ennek reakcióképes funkciós származéka vagy sója. Mivel úgy az l’-hidroxilcsoportot, mint az azetidinongyűrű aminocsoportját is adlezni kívánjuk, legalább 2 ekvivalens adlezőszert kell alkalmazni. Ha az adlezéshez (V) általános képletű szabad savat használunk, a reakdót szokásosan alkalmas kondenzálószerek, mint karbodlimidek, például N,N’-dietil-, N,N’-dipropil-, N,N’-diciklohexil- vagy N-etil-N’-3-dimetil-amino-propil-karbodiimid, alkalmas karbonilvegyületek, például karbonil-diimidazol, vagy 1,2-oxazóliumvegyületek, mint 2-etil-5-fenil-l ,2-oxazólium-3’-szulfonát vagy 2-terc-butil-5-metil-l,2- -oxazólium-perklorát vagy alkalmas adl-amino-vegyület, például 2-etoxi-l-etoxi-karbonil-] ,2-dihidrokinolin jelenlétében hajtjuk végre. A kondenzádos reakdót előnyösen vízmentes reakdóközegben, előnyösen közömbös oldószerben, pádéul metilén-kloridban, dimetil-formamidban, acetonitríiben vagy tetrahidrofuránban, kívánt esetben hűtés vagy melegítés közben, például mintegy —20 °C és *50 °C közötti hőmérséklettartományban és - szükség esetén - közömbös gáz-, például nitrogénatmoszférában hajtjuk végre. Az (V) általános képletű karbonsav reakdóképes, azaz karboxamidot képező funkdós származéka elsősorban anhidrid, előnyösen szervetlen savval, például hidrogén-halogeniddel alkotott vegyes anhidrid, például a megfelelő karbonsav-halogenid, például karbonsav-bromid vagy különösen -klorid, továbbá karbonsavazid. Vegyes anhidridek képzésére alkalmas további szervetlen savak a foszfortartalmú savak, például foszforsav, dietil-foszforsav vagy foszforossav, kéntartalmú savak, például kénsav, vagy hidrogén-cianid. Az (V) általános képletű karbonsav reakdóképes funkdós származéka ezenfelül szerves karbonsavval való kondenzádó útján is előáll 1 ítható, például szubsztituálatlan, vagy halogén-, például fluor- vagy klóratommal, vagy danocsoporttal szubsztituált rövidszénláncú alkánkarbonsavval, például pivalinsawal, izovaleriánsawal, trifluor-ecetsawal vagy dán-ecetsavval, szénsav rövidszénláncú alkil-félészterével, például a szénsav etil- vagy izobutil-félészterével, vagy szerves, például alifás vagy aromás szulfonsawal, például metán- vagy p-toluolszulfonsavval. Az (V) általános képletű karbonsav reakdóképes funkciós származéka aktív észter is lehet, például vinilogén alkohollal, azaz enollai, például vinilogén rövidszénláncú alkenollat aktivált észter, imino-metil-észter-halogenid, például dimetil-ímino-metil-észter-klorid — melyet az (V) általános képletű karbonsavból és például [(CH3)2N+=C(Cl)CH3)Cr képletű dimetil-(l-k]ór-etilidén)-iminium-kloridból képezünk, az utóbbi vegyületeí pedig például N,N-dimetil-acetamidból és foszgénből vagy oxalil-kloridból állítjuk elő —, továbbá aril-észter, például halogén-, például klóratommal és/vagy nitrocsoporttal helyettesített fenil-észter, például klóratommal éslvagy nitrocsoporttal szubsztituált fenil-észter, például pentaklór-, 4-nitro-fenil- vagy 2,4-dinitro-fenii-észter, N-heteroaromás észter, például N-benztriazol-észter, vagy N-diadl-imino-észter, például N-szukdnimidovagy N-ftálimino-észter. Előnyben részesített adlezőszerek a savhalogenidek, például -kloridok, különösen az oxálsav-allil-észter-klorid. Az (V) általános képletű karbonsav reakdóképes funkdós származékával, különösen savhalogenidjével az adlezést előnyösen alkalmas savmegkötőszer, például alkalmas szerves bázis jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas szerves bázisok például az aminok, például trimetü-amin, trietil-amin vagy etil-diizopropil-amin, vagy N,N-di(rövidszénláncú)alkil-anilin, például N,N-dimetil-anilin, vagy dklusos terder amin, például N-(rövidszénláncú)aUdl-morfolin, például N-metil-morfolin, vagy például piridin-típusú bázis, például piridin. Alkalmas savmegkötőszerek továbbá a szervetlen bázisok, például alkálifém- vagy alkáli - földfém-hidroxid-, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát, például nátrium-, kálium-vagy kaldum-hidroxid, -karbonát vagy -hidrogén-karbonát. Az (V) általánös képletű karbonsav reakdóképes funkdós származékával való adlezést előnyösen közömbös, előnyösen vízben és oldószerben vagy oldószerelegyben hajtjuk végre, például karbonsavami d-198.065 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
