198062. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirimido-oxazin származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, heterociklusos sz.uifonsavészterek előállítására, Közelebbről, a találmány a pirimido[5,4-b][1,4]oxazin-vegyü1etek (I) általános képletű 4-(szulfonil-oxi)-származékainak előállítására vonatkozik. Az (I) képletben R’ jelentése I -4 szénatomos alkilcsoport és R: jelentése adott esetben 1 4 szénatomos alkilcsoporttal helyettesített fenilcsoport. Az (I) általános képletű vcgyületek értékes közbenső termékek a 4-es helyzetben különböző nukleofll-csoportokat - különösen amino- vagy szubsztituált ajnino-csoportot - tartalmazó kardiotóniás (a szívizom összehűzódó teljesítményét növelő, pozitív inotróp) hatású új pirímido-oxazin-származékok előállítása során (lásd a 195 822 lajstromszámú magyar szabadalmi leírást). Pirimido[5,4-b][ 1,4]oxazin-gy űrűrendszert tartalmazó szulfonsav-észtereket a szakirodalomban mindeddig nem közöltek, csak néhány egyszerű szulfonsav-pirimidinil-észtert ismertettek. így pl. P.K. Bridson és munkatársai (Chem. Com 1977, 477) a benzoilezett guanozin metánszulfonátját írták el, a 854 854 sz. belga szabadalmi leírás tiofoszforsav-csoportokat tartalmazó pirimidinil-szulfonátokat ismertet, a 177 601 sz. magyar szabadalmi leírás a 2,4-diamino-6-hidroxi-pirimidin szulfonsav-észtereit közli. A találmány értelmében az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (11) általános képletű pirimido[5,4-b][l ,4]oxazin-származékot — ahol R1 jelentése a fenti — valamely poláris oldószer és bázis jelenlétében egy (III) általános képletű — ahol R2 jelentése a fenti - szulfonsav-kloriddal reagáltatunk, és az így kapott (I) általános képletű vegyületet különítjük. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során oldószerként előnyösen vizet alkalmazunk, amely a (II) általános képletű vegyületet bázis jelenlétében — részben — feloldja. A (III) általános képletű szulfonsav-klorid oldása céljából célszerű valamilyen vízzel legalább részben elegyedő oldószert, előnyösen valamilyen rövid szénláncú alifás ketont, például acetont használni. Bázisként előnyösen valamilyen alkáliféni-hidroxidot, például nátrium-hidroxidot használhatunk. A találmány szerinti eljárás egy előnyös kiviteli módja szerint úgy járunk el, hogy a (II) képletű vegyüld vizeslúgos oldatához szobahőmérsékleten csepegtetjük a szulfonsav-klorid acetonnal készült oldatát, majd néhány órán át szobahőmérsékleten kevertétjük a reakcióelegyet, miközben a végtermék kiválik az oldatból. A kapott kristályos (I) képletű terméket szűréssel elkülönítjük, és kívánt esetben szerves oldószeres forralással vagy átkristályosítással tisztítjuk. Oldószerként előnyösen acetont használhatunk. A (II) általános képletű vegyületek ismertek (Him. Get. Szoed. 1976, 681) vagy az irodalomban ismert módszerekkel vagy azokkal analóg módon előállíthatók. Az (III) általános képletű szulfonsav-kloridok általánosan ismert, kereskedelmi forgalomban is beszerezhető vegyületek. Az (1) általános képletű vegyületek 4-es helyzetű, R2 csoportot tartalmazó szulfonil-oxi-csoportja reakcióképes csoport, ennélfogva nukleofll-csoportot tartalmazó vegyüle lekkel, például aminokkal vagy szubsztituált aminokkal könnyen reagáltatható. így az (I) általános képletű vegyületek széles körben felhasználhatók e gyűrűrendszer 4-es helyzetben nukleofll-csoportokat tartalmazó származékainak — például a bevezetőben említett 195 822 lajstromszámú magyar szabadalmi leírásban Ismertetett kardiotóniás anyagoknak - az előállítására. A találmány szerinti eljárást — az oltalmi kör korlátozása nélkül — az alábbi példákban ismertetjük. 1. példa (2-MetiI-7-oxo-6,7-dihidro-4(8H)-pirimido[5,4-b] [1.4] oxaziniI)-benzolszulfonát 1,0 g (5,52 mmól) 4-hidroxi-2-metil-6,7-dihidro-7(8H)-pirimid[5,4][l ,4]oxazinon-t adunk 8,85 ml In vizes nátrium-hidroxid oldatához és ebbe keverés közben szobahőmérsékleten kb. 1 óra alatt 1,07 g (6,08 mmól) benzolszulfonil-klorid 5,5 ml acetonnal készített oldatát csepegtetjük, majd e hőmérsékleten további 4 órán át keverjük a reakcióelegyet. A kivált kristályos terméket szűrjük, hideg vízzel mossuk, majd 200 ml acetonnal forraljuk. A nem oldódó részt kiszűrjük (súlya: 0,21 g el nem reagált kiindulási anyag), lehűtés után a kivált anyagot 200 ml acetonból ismét átkristályosítjuk. Hozam: 0,73 g (41%), op.: 211 -214 °C. 2. példa (2-MetiI-7-oxo-6,7-dihidro-4(8H)-pirimido[5,4-b]‘ [1,4 ]*>xazinil)-4-toluolszulfonát 135,8 g (0,75 mól) 4-hidroxi-2-metil-6,7-dihidro-7(8H)-pirimido[5,4-b][l ,4]oxazinon és 1205 ml (1,2 mól) I n vizes nátrium-hidroxid oldatához szobahőmérsékleten, 3 óra alatt 157,2 g (0,83 mól) 4-toluolszulfonil-klorid 450 ml acetonnal készült oldatát csepegtetjük, és utána a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük. A kivált kristályokat szűrjük, kb. 200 ml vízzel mossuk. A kapott nyersterméket 2200 ml acetonban 50 °C-on fél órán át keverjük és a nem oldódott reagálatlan kiindulási anyagot szűréssel elkülönítjük. A szűrletet bepároljuk, a kivált kristályokat szűrjük, kevés acetonnal mossuk és szárítjuk. Hozam: 140,8 g (56%), op.: 184—186 °C. 3. példa (2-Metil-7-oxo-6,7 -dihidro-4(8H)-pirimldo[5,4-b ] [1.4] oxazinil)-4-toluolszulfonát átalakítása a 2-me-til-4-[2-(4-morfolinil)-etil-amino]-6,7-dihidro-8H--pirimido(5,4-b 1 [ 1,4]oxazin-7-on sóivá 50 g (0,15 mól) 2. példa szerint előállított vegyület, 20,73 g (0,15 mól) vízmentes, porított kálium-karbonát és 19,5 g (0,15 mól) 4-(2-amino-etil)-morfolin 1250 ml absz. etil-acetáttal készült keverékét 20 °C hőmérsékleten 72 órán át keverjük, utána az oldatlan részt kiszűrjük és etil-acetáttal mossuk. A szűrletet In vizes sósavoldattal extraháljuk, utána az egyesített vizes fázis pH-értékét In vizes nátrium-hidroxid - dal 4-5-re állítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Ezután a vizes fázis pH-értékét további In nátrium-hidroxid hozzáadásával 9-10-re állítjuk, és diklór-metánnal extraháljuk. Az utóbbi extrakcióból kapott egyesített szerves fázist vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és vákuumban bepároljuk. Apárlási maradékot - amely a cím szerinti nyers bázis - acetonban oldjuk, és keverés és hűtés közben számított mennyiségű absz. etanolos hldrogén-klorid-oldatot adagolunk 98.06 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
