198061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo [1,2-a] [4,1] benzoxazepinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 pontjain)/, közeli hőmérsékleten hajtjuk végre. Valamely (111) általános képletű vegyilletnek valamely, a karbonsav reakdóképes származéka mint savlialidja, előnyösen savkloridja vagy vegyes anhidridje alakjában jelenlévő (IX) általános képletű vegyülette! történő kondenzációját iners oldószerben, mint toluolban vagy metilén kloridban, előnyösen valamely bázis, például szervetlen bázis, mint kálium-karbonát vagy valamely szerves bázis, mint trietil-amin vagy piridin jelenlétében 0 és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A fentnevezett reakciókat Önmagában ismert módszerekkel, hígitószerek - előnyösen a reagensekkel szemben iners, és ezeket oldó hígítószerek -, katalizátorok, kondenzálószerek vagy egyéb, nevezett szerek, és/vagy iners atmoszféra jelen- vagy távollétében, hűtés közben, szobahőmérsékleten vagy megemelt hőmérsékleten, előnyösen a használt oldószer forráspont-hőmérsékletén, normális vagy megemelt nyomáson hajtjuk végre. A találmány tárgyát képezik az itt leírt eljárás olyan változatai is, melyeknél nyerhető közbenső termék valamely kiindulási anyagot a reakció körülményei között képezünk vagy, amelyeknél valamely kiindulási anyagot sója vagy tiszta izomeije alakjában használunk fel. A találmány szerinti eljárás során előnyösen olyan kiindulási anyagokat használunk, amelyek a bevezetőben különösen értékesként nevezett vegy lilétekhez vezetnek. Végül a találmány szerinti vegyületek vagy szabad alakjukban vagy sóalakjukban nyerhetők, amennyiben a vegyület sóképzésre alkalmas. Valamely szabad bázis a megfelelő savaddiciós sóvá, előnyösen olyan savakkal vagy anioncserélőkkel alkotott sóvá alakíthatók át, amelyek gyógyszerészetileg alkalmazható sókat képeznek. Valamely nyert só a megfelelő szabad bázissá alakítható át, például valamely erősebb bázissal, mint fém- vagy ammónium-hidroxidda! vagy vázis sóval, például atkálifém-hidroxiddal vagy karbonáttal vagy kationcserélőkkel. A savaddiciós sókat előnyösen olyan, az előbbiekben leírt, szervetlen vagy szerves savakkal képezzük, amelyek gyógyszerészetileg alkalmazható sókat szolgáltatnak. Ezek vagy egyéb sók, például pikrátok a nyert bázisok tisztítására is felhasználhatók. A bázisokat sóikká alakítjuk át, a sókat elválasztjuk, és a szabad vegyületeket a sókból felszabadítjuk. Az új vegyületek szabad- és sóalakja közötti szoros összefüggés miatt az előzőekben és következőkben szabad vegyületek és sók alatt értelem- és célszerűen adott esetben a megfelelő sókat, illetve szabad vegyületeket is értjük. A vegyületek és sóik hidrátjaik alakjában is nyerhetők vagy tartalmazhatnak egyéb, kristályosításhoz használt oldószereket is. A találmány tárgyát képezi továbbá eljárás az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászatiig elviselhető, nem toxikus savaddiciós sóikat, mint hatóanyagot tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. E gyógyszerkészítmények emlősöknél különösen gasztro-in-tesztinális hatóanyagokként, mint gasztrointeszlinális kiválasztással kapcsolatos betegségek, így hasmenés, fekélyek, gyulladásos betegségek, kiszáradás elleni, valamint gasztrointesztinális szekréció elleni hatóanyagok kezelésére alkalmasak. Gátló hatást fejtenek ki a Calmodulinra. A találmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények emlősöknél — ezen belül embernél orális vagy rektális, valamint parenterális adagolásra alkalmasak. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények hatóanyagként legalább egy, (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatiig elviselhető sóját tartalmazzák, adott esetben egy vagy több, gyógyászatiig elfogadható hordozóanyaggal együtt. A találmány szerinti, framakológiailag használható vegyületek gyógyszerkészítmények előállítására használhatók fel, amelyek a hatóanyag egy hatásos menynytségét hordozóanyagokkal együtt, azokkal alkotott keverék formájában tartalmazzák, és amelyek enterátis vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Előnyösen tablettákat vagy zselatinkapszulákat használunk, amelyek a hatóanyagot a) hígítószerekkel, például laktózzal, dextrózzal, nádcukorral, mannittal, szorbittal, cellulózzal és/vagy glicinnel, és b) csúsztatóanyagokkal, például kovafölddel, talkummal, sztearinsavval vagy annak sóival, mint magnézium-sztearáttal vagy kalcium-sztearáttal, és/vagy polietilén-glikollal együtt tartalmazzák, a tabletták c) kötőanyagot, például magnézium-alumínium- szilikátot, keményítőpasztat, zselatint, tragantot, metil-cellulózt, nátrium-karboximetil-cellulózt és/vagy polivinil-pirrolidont, és kívánt esetben d) oszlatószert, például keményítőt, agart, alginsavat vagy annak sóját, mint nátrium-aiginátot és/vagy pezsgőkeverékeket e) adszorbeálószereket, színezékeket, ízesítő- és édesítőszereket tartalmaznak. Az injektálható készítmények előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, és a kúpok elsősorban zsíremulziók vagy -szuszpenziók. A gyógyszerkészítmények sterilizálhatok, és/vagy segédanyagokat, mint például konzerváló-, stabilizáló-, nedvesítő-, és/vagy emulgeálószereket, oldódást elősegítő anyagokat, az ozmózis nyomás szabályozására szolgáló sókat és/vagy puffereket tartalmaznak. A találmány szerint gyógyszerkészítmények kívánt esetben további, farmakológiáiig értékes anyagokat tartalmazhatnak, és azokat önmagában ismert módon, például a szokásos keverési, granulálási vagy drazsírozó eljárással állítjuk elő, és kb. 0,1%-tó! kb. 75%-ig, különösen kb. 1%tó! kb. 50%-ig terjedő mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. A farmakológiallag aktív, találmány szerinti vegyületek továbbá olyan gyógyszerkészítmények előállítására is használhatók, amelyek a hatóanyag egy hatásos mennyiségét transzdermális adagolásra alkalmas hordozóanyagokkal együtt, azokkal alkotott keverék alakjában tartalmazzák. Az ilyen receptúránál az alkalmazás előnyösen olyan bandázs alakjában történik, amely egy hátoldali anyagból, egy, a hatóanyagot adott esetben a hordozóanyagokkal együtt tartalmazó rezervoárból (tartályból), adott esetben a hatóanyagot a bőrnek egy időtartam alatt szabályozott módon leadó membránból, és az eszköznek a bőrre rögzítésére szolgáló segédanyagból áll. A hatóanyag adagolása a melegvérű fajtájától, testsúlyától, életkorától és egyéni állapotától, valamint az alkalmazás módjától függ. kb. 50-70 kg testsúlyú emlősök esetében a dózisegység 5 és 100 mg hatóanyag között van. A következő példák a találmány szemléltetését célozzák, de annak terjedelmét nem korlátozzák. A hfí-98.06 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
