198061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo [1,2-a] [4,1] benzoxazepinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 fokokat Celsius fokban adjuk meg. Ha azt másként nem jelezzük, valamennyi bepárlást csökkentett, előnyösei) körülbelül 15 és 100 Hgmm közötti nyomáson végezzük. A végtermékek, közbenső termékek, és kiindulási anyagok szerkezetét analitikai módszerekkel, mint mikro-analfzisscl és spektroszkópiás jellemzőkkel (például ÍR, NMR) támasztjuk alá. A találmány szerinti megoldással 30 82%-os ki termeléssel állíthatók elő az (I) általános képletéi vegy lilétek. I. példa 1,3-Dihidro-l- { • l-[(4-mctÍl-4H,6H-pirroIo[ 1,2-a) [4,1 ]-benzoxazepin-4-il)-metil]-4-piperidinil } -2H -benzimidazol-2-on (1:1) maleál 3,0 g 1,3-dihidro-I- { l-[4-metil-4H,6H-pirrolo-[1,2-a j[4,l jbcnzoxazcpin-4-il)-karbonilj-4-piperidinnil-}-2li-benzimidazoI-2-on 120 ml tetrahidrofuránnal készült szuszpenziójához 700 mg lítium-alumínium-lűdridet adunk. A reakcióelegyet 6 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett, majd szobahőmérsékleten 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet 150 ml éterrel hígítjuk, és a lítium-alumínium-hidrid fölöslegét az alábbiakban leírt módon eltávolítjuk. A szilárd anyagot leszűrjük. A szerves fázist 150 ml NaOH-oldattal, majd 150 ml sóoldattal mossuk. A szerves extraktumokat magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,3- -diliidro-l- { l-[(4-metil-4H,6H-piperidinil} 2H-bcnzimidazol-2-ont kapunk, melynek dermedéspontja 199-201°, vagyis azt a (II) általános képletű vegyiiletet, melyben R] jelentése hidrogénatom, R2 jelentése metilcsoport és n jelentése I. A nyert vegyületet ezután maleátsójává alakítjuk át úgy, hogy a szabad bázishoz egy mólekvivalensnyi mennyiségű acetonos maleinsavat adunk. Az. 1:1 maleátsó kikristályosodik, olvadáspontja 183 185°. Az 1:1 fumarátsót ezzel analóg módon állítjuk elő, olvadáspontja 125-127°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 500 g metil-antranilát és 438 g 2,5-dimetoxi-tctrahidrofurán elegyét 670 ml jégecetben 1 1/2 óráig visz - szafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A jégecetet ezután vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk 2-(lH-pírrol-l-il)-benzoesav-metilésztert kapunk, melynek forráspontja 0,1 Hgmm nyomáson 109°. 117 g lítium-alumínium-hidrid 2 1 vízmentes éterrel készült szuszpenziójához (íners atmoszféra alatt) 4 óra alatt hozzácsepegtetjük 428 g 2-(lH-pirrol-l-iI)-benzoesav-metilészter 1,5 1 éterrel készült oldatát. A reakcióelegyet további 4 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, majd szobahőmérsékletre hűtjük le. Jégfürdőben végzett hűtés után 1 óra alatt cseppenként 117 ml vizet adunk hozzá a lítlum-alumínium-hidrid-fölösleg feloldása céljából, ezután 117 ml 15%-os nátrium-hidroxidot adunk hozzá, és később 30 perc alatt még 351 ml vizet adunk hozzá. A szilárd maradékot feszüljük, az éteres réteget ezután magnézium-szulfáton szárítjuk, az oldószert vákuumban eltávolítjuk. 2-(pirrol-l-il)-benzil-alkohoIt kapunk, melyet azután vákuumdesztillációval tisztítunk. Forráspontja 0,1 Hgmm nyomáson 110-114°. 34,6 g 2-(pírról- í-il)-benzil-alkohol 300 ml vízmentes tetrahidrofuránnal cs 32 ml tetrametil-etilén-diaminnal (TMFOA) készült oldatához 183 ml 2,4 mólos n-butil-Iítium olyan mennyiségét adjuk részletekben, hogy a reakcióelegy belső hőmérséklete 30 alá essen. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A reakcióelegyet ezután szárazjég/acetoii fürdő alkalmazásával -70° ra hűljük és ezután i perc alatt 24 ml etil-piruvátot adunk hozzá. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítjük és éjszakán (18 órán) át keverjük. A reakcióelegyet ezután jég-víz/éter elegyre (intjük, a szerves fázist les/.ivatjuk, magnézium szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban bepároljuk. 4-Metil- 4H,öH-pírroIo[ 1,2 a][4,l ]benzoxazcpin-4-karbonsav-ctilésztert kapunk 94 96° olvadásponttal, amely 1:1 arányú éter-hexán-clegyből átkristályosítható. 41 g fenti vegyidet, 180 ml 3n riátrium-hidroxid és j 50 ml etano! elegyét 6 órán ál visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Az etanolt ezután vákuumban bepároljuk, és a vizes oldatot 6n HCl-dal pH=5-re savanyítjuk meg. A nyert, 182 183° dermedéspontú 4 metiI-4H,6H-pirrolo[l ,2-a][4.l jbenzoxazepin 4-karbonsav terméket leszűrjük és a vizes etanotból átkristályosítható. 7,5 g jának 300 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához 5 g 1,1-karbnnil-diimi- Jazolt adunk, és a nyert elegyet I órán át szobahőmérsékleten keverjük. Fhhez az elegvhez 5 g 1,3-dihidro-I (4 piperidil)-2H-benzlmidazol-2-ont adunk, és a reakcióelegyet 48 órán át visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. Szobahőmérsékletre történt után a reakcióelegyet 150 ml jeges vízbe öntjük és 150 ml metilén-kloriddal extraháljuk. A szerves extraktumot egymás után 150 ml uátrium-karbonát-oldattal, 150 ml vízzel és 15 ml híg sósavval mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük, az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és 208 210° olvadáspontú 1,3-dihjüro-l- ( l-[(4-metil-4H,6H-pírrolo[l,2-a] [4,1 ]bcnzoxaz.epin-4-il)-karboni!|-4-piperidinil } -2H-benziniidazol-2-ont kapunk. 2. példa 1,3,4,5-Tetrahidro-l- { I-[(4-metil-4H,6H-pirrolo-(l ,2-a][4,l ]benzoxazepin-4-il)-metil[-4-piperidinil}-2H-imidazol-2-on 4,5 g 4-formil-4-metiI-4H,6H-pirrolö[l,2-aj[4,l]-benzoxazepin 50 ml metanollal készült oldatához 3,6 ml 5,5n rnetanolos sósavat és 3,4 g 1,3,4,5-tetrahidto-1 (4-piperidinil)-2H-imidazol-2-ont, majd ezután 900 mg nátrium-ciánbórhidridet adunk. A reakcióelegyet 8 napon át szobahőmérsékleten keverjük. 2 ml koncentrált HCl-t adunk a reakeióelegyhez, és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. A maradékot 150 ml vízben oldjuk és 150 ml 1 :l arányú etil-acetát/éter eleggyel mossuk. A vizes fázist elválaszt* juk, nátrium-hidroxid-oldattal pH=9-re lúgosítjuk meg, és 2x150 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az egyesített etil-acetátos extraktumokat vízmentes MgSO*on szárítjuk, szűrjük és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 1,3,4,5-tetrahidro-l í l-[(4-metiMH,6H-pirroo[l ,2-a)[4,l Jbenzoxazepin-4-il)-metll]-4-piperidinil}-2H-imidazo! ’ ont nyerünk, melyet 197-199° olvad áspon t ú maleá tsój a je lie mez. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 7,0 g 4-metil-4H,6H-pirrolo[1,2-a[[4.1 jbenzoxazepin-4-karbonsav-metilészter (előállítása az 1. példá-68.06 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
