198061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo [1,2-a] [4,1] benzoxazepinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány szerinti (I) általános képiéül vegyük tek gasztro-intesztinális hatóanyagokként, mint gaszt ro-intesz.tinális szekrédögátlószerek, például hasmenés, gyomorfekély, túlzott mértékű gyomorsav-kiválás? tás, gyulladásos gyomorbetegségek és kiszáradás kezelésére használhatók. A találmány szerinti (I), ezen belül (II I általános képletű vegyiiletek és sóik úgy állíthatók elő, hogy a) valamely (III) általános képletű amint ahol R4 jelentése a fent megadott, és a hidrogénatom az R4 csoport nitrogénatomjához kapcsolódik egy (V) általános képletű vegyülettel ahol n, R| és R2 jelentése a fentiekben, az (I) általános képlettel kap csolatban megadott a reduktív aminczés körülményei között kondenzálunk, vagy b) valamely (VI) általános képletű vegyületet ahol R, . R2. R4 jelentése és n értéke az (I) általános képlettel kapcsolatban megadott vcgyületet reduká lünk, és y nyert (1) általános kcpletií vegy illetet izoláljuk és/vagy kívánt esetben valamely nyert, (1) általános képletű vegyületet sójává vagy valamely nyert sót a szabad vegyülctté vagy egy másik sóvá alakítunk át. Azokban a kiindulási anyagokban és közbenső tcr mékekben, amelyek az itt leírt módon a találmány szerinti vegyületekké alakíthatók át, a jelenlévő funkcionális csoportok, például a lormil- és liidroxicsoportok a szokásos, a preparatív szerves kémiából ismert védőcsoportokkal védhetők. Védett formil és hidroxiesoportok alatt olyan csoportokat értünk, amelyek enyhe körülmények között a szabad formil- vagy hidroxiesoportokká alakíthatók anclkti!. hogy a molekulát szétrombolnánk, vagy egyéb, nemkívánatos mellékreakciók mennének végbe. A védőcsoportok kiválasztási szempontjai valamely speciális reakció céljára a szakember számára ismertek és a védendő csoport minőségétől, a molekulák melyeknek a szubsztituens egy részét képezi szerkezetétől és stabi'Há iától, valamint a reakciókörülményektől függnek. Az ezeket a feltételeket teljesítő, ismert védőcsoportokat, valamint bevezetésük és lehasításuk módját, például a következő szakkönyvek írják le, J.F.W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenum Press kiad., London/New York, 1973, T.W. Greene, Protective Groups in Organic Chemistry, Wiley kiad., ^Jcw York, 1981, és I. Schrocder és Leubke, The Peptides, I. köt.. Academic Press, London/New York, 1965, valamint Houbner-Weyl, Methoden der Organischen Chemie, 15/1 köt., Georg Theime kiad,, Stuttgart, 1974. A találmány szerinti vegyületek a) eljárásváltozat szerinti, valamely (111) általános képletű amin valamely (V) általános képletű aldehiddel történő reduktív N-alkilezést önmagában ismert módon, például katalitikusán aktivált hidrogénnel történő katalitikus lildrogénezésse! hajtjuk végre, platinát, palládiumot vagy nikkelt tartalmazó nemesfcm-katalizátorok felhasználásával vagy kémiai rcdukálószerekkel, mint köntiyűfém-hidridekke!, különösen alkálifém-eiánbórhidridekkel, mint nátriuin-ciánbórhidriddcl. AJkálifém-ciánbórhidridek használata esetén előnyösen valamely iners oldószerben, mint péládul metanolban, vagy acetonitrilben, különösen valamely sav, például hldrogén-klorid vagy ecetsav jelenlétében dolgozunk. Az. a) eljárásválozatot különösen olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására használjuk, amelyek egy funkcionális amidocsoportot tartalmaznak. Az (I) altalános képletű vegyületek b)eljárásváltoz..it szerinti előállítása alkalmas redukálószerrel, önmagában ismert módon történik, Ilyenek elsősorban a liidrid-redukálószerek, mint a komplex fémlüdridek, például a lítinm-alumínium-hidrid vagy a bórhidridek, melyeket általában valamely iners oldószerben, mint t- tralűdrofuránhaii vagy dictil éterben alkalmazunk és ilyenkor különösen szobahőmérséklettől az oldószer forráspontjához közelálló hőmérsékletig terjedő hőtok-tartományban dolgozunk. A (Ili) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek, vagy ismert módszerekkel állíthatók elő. Az (V) általános képletű vegyiiletek ugyancsak ismert oldószerekkel nyerhetők. A megfelelően szubs/tituált antranilsav valamely étterét egy 2,5-di(rövids/.cnláncú-a1koxi)-tetrahidrofuránnal, például ecetsavtnm melegítjük és o-(l-pirrolil) henzoesav ész terré, például rövidszén láncú alkilcs/terré kondenzáljuk, amelyet azután, például lítium alumínium hidriddel valamely iners oldószerben, például a megfelelően szubs/tituált (VH) általános képletű Rj jelentése az (I) altalános képlettel kap csolatban megadott o-(l -pirrolilj-benzil-alkohollá redukálunk. A (VII) általános képletű vegyüld valamely (Vili) általános képletű ahol n és R2 jelentése a? (I) általános képlettel kapcsolatban megadott vegyülettel vagy annak valamely észterével, például rövidszénláncu alkilészterével, előnyösen valamely erős bázis, mint például butil lítium vagy lítium-diizopropil-amid jelenlétében vagy valamely sav. például hidrogén-bron id jelenlétében végzett kondenzálása útján (IX) általános képletű ahol n, R, és R2 jelentése az (I) általános képlettel kapcsolatosan megadott vegyületet vagy ennek valamely észterét, például rövidszénláncú alkilészterét kapjuk meg. Az. (V) általános képletű kiindulási vegyületeket valamely (IX) általános kcpletű vegyidet észterének szelektív kémiai redukálószerrel, például diizobutil-alumíniumliidriddel végzett reakciójával kapjuk meg. A (VI) általános képletei vegyületek valamely (IX) általános képletű vegyületnek vagy annak valamely reakciöképes. funkcionális származékának valamely, a? (I) általános képlet R4 csoportjának megfelelő aninnal nevezetesen olyan R4 II általános képletű, ahol R4 jelentése a fenti, és a Hatom az R4 aminocs’port nitrogén atomja hoz kapcsolódik, vegyülettel végzett kondenzációjával ismert módon nyerhetők. A (IX) általános képletű vegyüld reakdóképes, funkcionális származéka alatt például halogén-acil-, mint savkloridszármazékot, e sav anhidridjét, vegyes an hidridjét, például rövidszénláncú alkilbalogénkarbonáthóí, mint etil klórformiátböl levezetett anhidridjét, valamely reakcióképes észterét mint rövidszénláncú alkilészterét, például etil- vagy metilészterét vagy adott esetben szuhsztituált fenilészterét vagy amidját, például imidazolból levezetett (N.N-karbonil-diimidazolból előállított) amidját értjük. Valamely, adott esetben védett alakban jelenlévő (FII) általános képletű amin valamely szabad karbonsav-alakban jelenlévő (IX) általános képletű vegyülettel történő kondenzációját előnyösen valamely kondenzálószert, mint dieikíohexil-karbodiimid vagy 1,1- -diimidazolil-karbonil (karbonil-diimidazol) jelenlétében, valamely iners oldószerben, mint metilén-klorid vagy tetrahidrofurán jelenlétében az oldószer fórrá s-98.06 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
