198061. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új pirrolo [1,2-a] [4,1] benzoxazepinek, valamint az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, (I) általános képlett) ahol n értéke 1, R, jelentése hidrogénatom vagy halogénatom, R2 jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, R4 jelentése N-(l 4 szénatomos alkil)- vagy N-(fenil)-piperazino-csoport, vagy (X), (XI), (XII), (XIII) vagy (XIV) képletű szubsztituált piperidinocsoport 4-szubsztituált 4H,6H-plrrolo| 1,2-a][4,l jbenzoxazcpin-származékok és sóik előállítására. A találmány tárgya továbbá eljárás valamely (I) általános képletű ve gyű le tét vagy sóját tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására. A találmány különösen olyan (I) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik előállítási eljárására vonatkozik, amelyekben n jelentése 1, és R4 jelentése a fent megadott szubsztituált piperidinocsoport. Előnyösen az olyan (II) általános képletű vegyületek, valamint gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyekben R, jelentése hidrogén- vagy halogénatom, Rj jelentése 1 4 szénatomos alkilcsoport, és n értéke 1. Előnyösek ezek közül,az olyan (II) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyekben Rj jelentése I 4 sz.énatomos egyenes szénláncű alkilcsoport. Különösen előnyösek az olyan (II) általános képletű vegyületek, és gyógyszerészetileg elfogadható sóik, melyekben R, jelentése hidrogénatom, Rj Jelentése metil- vagy etilcsoport, és n értéke I. Az itt használt általános definíciók jeletnése a következő : A halogénatom előnyösen klór- vagy fluoratom, de bróni- vagy jódatom is lehet. Rövidszénláncú alatt a fentiekben és a következőkben a legfeljebb 4 szénatomot, különösen 1- vagy 2- szénatomos tartalmazó szerves csoportokat vagy vegyületeket értünk. Az 1-4 szénatomos alkilcsoportok előnyösen egyenes szénláncüak és jelentésük metil-, etil , propilvagy butllcsoport, különösen metilcsoport. Gyógyszerészetileg elfogadható sók az olyan savaddiciós sók, amelyek előnyösen gyógyászatiíag használható szervetlen vagy szerves savakból, így például erős ásványi savakból, például hidrogén-halogenidekből, így hidrogén-kloridból vagy -bromldból, kénsavból, foszforsavból vagy salétromsavból, alifás vagy aromás szulfonsavakból, például metán-szulfonsavból, etán-szulfonsavból, hidroxi-etánszulfonsavból, benzol-szulfonsavból. p-toluol-szulfonsavból vagy naftil-szulfonsavból, aromás karbonsavakból, például ecetsavból, propionsavból, borostyánkősavból, glikolsavból, tejsavból, almasavból, borkősavból, glukonsavból, citromsavból, maleinsavból fumársavból, piruvinsavból, fenil-ecetsavból, benzolsavból, 4-amino-benzoesavból, antranilsavból 4-hidroxi-benzoesavból, szalicilsavból, 4-amlno-szalicilsavból,pameonikotinsavból vagy aszkorbinsavból vezethetők le. A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületeknek értékes farmakológiai tulajdonságaik, például gasztrointesztinális szekréciót gátló hatásuk, különösen hasmenésgátló hatásuk van, antagonizálják többek között emlősöknél a kalmodulin-hatást is. A fentemlített tulajdonságok in vitro és ln vivo kísérletekkel, előnyösen emlős állatokon, mint egereken, patkányokon vagy kutyákon, mint kísérleti alanyukon végzett ilyen kísérletekkel mutathatók ki. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek enterálisan, parenterállsan, előnyösen orálisan vagy szubkután, intravénásán vagy intraperitoneálisan, például zselatinkapszulák vagy vizes oldatok vagy szuszpenziók alakjában adagolhatok. Az alkalmazott dózis kb. 0,10 és 100 mg/kg/nap közötti, előnyösen körülbelül 0,50 és 50 mg/kg/nap közötti, különösen előnyösen 5 és 30 mg/kg/nap közötti. Az ln vitro alkalmazható dózis körülbelül 104 és 10 8 mól koncentráció között, előnyösen körülbelül 10 5 és 10 ' mól koncentráció között van. Az új, találmány szerinti vegyületek szekréciógátló hatásosság által jelzett Calmodulin-hatás gátlása ln vitro kísérletben a Calmodulin-gátlás által Indukált szarvasmarba C-AMP foszfordiészteráz aktiválása útján J.A. Norman és mások, Mol.Pharmacology, 16. köt., 1089. old. (1979) módszere szerint mutatható ki. A találmány szemléltetésére példaként az 1,3-dihidro-i- { l-[(4-mctil-4H,6H-pirrolo[l,2-aj[4,ljbenzoxazepln 4-il)-metil] 4-piperidini!} -4H-benzimjdazol-2-on-maIeátot említjük meg, amely a Calmodulin gátlás útján a foszfordiészteráz. aktiválását ln vitro 50''? nál körülbelül 3x10 s mólkoncentrációban Indukálja. A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek hasmenésgátló hatása patkányoknak intraperltoneálisan adagolt prosztaglandin Ej általál Indukált hasmenése gátlásának mérésével mutatható ki A vizsgálatot a következő módon végezzük: A kísérlethez 200 250 g testsúlyú Sprague Dawley nőstánypatkányokat használunk. Az állatokat 18 órán át éhe/.tetjük és szornjaztatjuk. A vizsgált vegyi) leteket dimetil-szulfoxldban vízzel 30 50% diinetil-szulfoxid-koncentrációra hígítjuk és a patkányoknak orálisan, gyomormosás útján 1 ml/kg mennyiségben adagoljuk. Harminc vagy hatvan perccel később 150 pg prosztaglandin F.j-t adagolunk 0,5 ml vízben, A prosztaglandin F,2 beadástól számított 30 perc múlva megmérjük a kivált ürülék mennyiségében mutatkozó különbséget a nem kezelt állatokhoz képest. A találmány szemléltetésére példaként az 1,3-di hidro-1- ( 1-[(4-metiI-4H,6H-pirrolo| 1 |2-a)[4,1 jbenzoxazepin-4 llj-metl!) 4 piperidínil} -2H benzimidazol-2-on-maIeátot említjük, amely a leírt hatást patkánynál 10 mg/kg p.o. dózisban mutatja A gyomorsav-kiválasztás gátlását, mint a gyomorfekély-képződés indikátorát parietális patkánygyomor-sejteken in vitro a következőképpen határozzuk meg. Körülbelül 1x10* parietális (19 22% feldúsított) sejtet glukózt, BSA(marliaszérum albumin) t, 0,1 uCi 14C-aminopirlnt, 1 mmól hisztamint, 0,1 mmót izobutil-metilxantint tartalmazó sóoldatban inkubálunk és a vizsgált vegyületet 95% oxigén alatt 37 °C- on 40 percen át vizsgáltjuk. Ezután a sejteket mossuk, desztillált vízzel elválasztjuk és szcintíllácíós spektrometriával analizáljuk. A sejtek 14C-aminopírin-felgyiileinlésének csökkenése közvetett módon a gyomorsav-gátlás mértékét mutatja. A találmány szemléltetése céljából például az 1,3- -dihidro-1 - [ 1 -[(4-metil-4H,6H-plrrolo[l ,2-a |[4,1 jbenzoxazepin- -4-il)-metiI]-4 pipcridiníl}-2H-benzimldazoI-2-on-maIeátot említjük meg, amely a parietális patkáuygyomorsejtek gyomorsav IC50 szekréció-gátlását kb. 3xl0'7 mólnál mutatja. 98.00 5 10 15 20 25 30 35 40 46 50 55 60 2
