198060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-piridinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 sav szilárd keverékét kapjuk. c) 800 ml difenil-éterhez, amit nitrogénatmuszférában vissza folyat ássál forralunk, keverés közben 25 perc alatt 85 g b) szerinti szilárd keveréket adunk. Az elegyet további 25 percig keverjrik és visszafolyatással forraljuk, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, 2,5 liter dietil-éterrel hígítjuk és 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A szilárd apyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így új vegyületet kapunk, az etil-2-feni!-7-hídroxi-tieno[3,2-bjpiridin-6- -karboxilatot, olvadáspontja 286-289 °C. d) 39,0 g c) szerinti termék, 22,0 g kálium-karbonát és 1100 ml száraz dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keverékhez 10 ml jód-metánt adunk és még 24 órán át keverjük. A dimetil-formamidot csökkentett nyomáson ledesztilláljuk és az így kapott maradékot 1 liter vízzel eldörzsöljük, így kapjuk az új etil-4-metil-7-oxo-2-fenil-4,7-dilűdrotieno[3,2-bjpiridin-6-karboxilátot, olvadáspontja 189 191 °C. e) 10 g d) szerinti termék és 100 ml IM vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét 2,5 órán át 95 100 °C-on keverjük. A keveréket forrón szűrjük, a lehűtött szűrletet 5M sósavval megsavanyítjuk és éjszakán át keverjük. A terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk, így az új 4-metíl-7-oxo-2-fenil-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-ó-karbonsavat kapjuk, olvadáspontja 290 - 292 °C. f) 4 g e) szerinti terméket finoman elporítunk, 2 ml trietíl-aminna! és 400 ml száraz tetrahidrofuránnal keverjük, és a keveréket szobahőmérsékleten 15 percig keverjük. A szuszpenziót 0 °C-ra lehűtjük, és a keverékhez 10 perc alatt 25 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 1,5 ml etil-klór-formiátot csepegtetünk. Az elegyet 0-5 °C-on még I órán át keverjük, majd még 0,2 ml etil-klór-formiátot adunk hozzá, további 15 percig keverjük és 30 ml 0,880 fajsúlyú vizes ammóniát adunk hozzá. 30 perc múlva a kevert elegyet szárazra pároljuk, és a maradékot 100 ml víz és 100 ml diklór-metán között megosztjuk. A vizes fázist további 2x100 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat vízmentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így kapunk 285 g 4-meti!-7-oxo-2-feníl-4,7-dihidrotieno[3,2-b]píridin-6-karboxiamídot, olvadáspontja 266-268 °C. 4. példa a) 34 g meti!-3-amino-5-metil-tiofén-2-karboxilát és 500 ml 1,2M vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét 3 órán át 95- 100 °C-on keverjük, majd 4 °C-ra lehűtjük és 5M sósavval megsavanyítjuk. A reakcióé legyet 30 percig állni hagyjuk, majd a terméket, a 3- -amÍno-5-metÍI-tiofén-2-karbonsavat kiszűrjük, vízzel alaposan átmossuk és vákuumban, 20 °C-on részben megszárítjuk. b) Az a) szerinti részben megszárított termék, 40 ml dietil-etoxi-metilén-malonát és 10 ml dietil-éter keverékét desztillációs berendezésben 2,5 órán át 90-95 °C-on keverjük. Amikor az etanol és a dietil-éter ledesztillált, a maradékot szobahőmérsékletre lehűtjük és 500 ml 40 50 °C forráspontú petroléterben feloldjuk. Az oldatot vízmentes magnézium-szulfáton szárítjuk és 200 ml-re koncentráljuk, ebből a koncentrátumból az új dietil-[(5-metil-3-tÍenil)-amÍnol-metilén-malonát és az új 3-[2,2-bisz(etoxí-karbonil)-vinÍI-amino j-5-metil-tiofén-2-karbonsav keveréke kikristályosodik. c) 300 ml difenil éterhez visszafolyatással, 10 perc alatt, keverés közben, nitrogénatmoszférában 10 g b) szerinti termékkeveréket adunk. A reakcióé legyet további 20 percig visszafolyatással keverjük, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A keveréket 1 liter dietil-éterrel hígítjuk és 1 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A szilárd agyagot kiszűrjük, dietil-éterrel mossuk és szárítjuk. így kapjuk az új etil-2-metil-7-hidroxi-tieno[3 2-bjpiridin-ó-karboxilátot, olvadáspontja 240 -245 C. d) 21 g etil-2-inetil-7-hidroxi-tieno[3,2-b]piridin-6- -karboxilát, 12,2 g kálium-karbonát és 750 ml száraz dimetil-formamid keverékét szobahőmérsékleten keverjük, majd 6 ml jód-metánt adunk hozzá. Az elegyet körülbelül 3,5 órán át szobahőmérsékleten, majd 2 órán át 60 °C-on keverjük. Az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk és az így kapott maradékot 300 ml vízzel kezeljük. A termék az új etil-2,4- -dimetil-7 -oxo-4,7 -dihid rotieno ^3,2-b jpiridin -6-karb - oxilát, olvadáspontja 143-144 C. e) 3 g d) szerinti terméket 30 ml 0,880 fajsúlyú vizes ammóniával keverünk, és az elegyet 95 °C-on 8 órán át keverjük. A reakejókéverékhez további 20 ml vizes ammóniát adunk és még 8 órán át melegítjük. A keveréket lehűtjük, a szilárd anyagot kiszűrjük és megszárítjuk. így kapjuk a nyers 2,4-dimetil-7-oxo-4,7-dihidrotieno(3.2-bJpiridin-6-karboxamidot. A szűrletet 5 M sósavval megsavanyítjuk és 20 percig állni hagyjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük és kevés denaturált szeszt tartalmazó dietil-éterrel eldörzsöljük, majd szárítjuk. így kapjuk az új 2,4-dimetil-7-oxo-4,7- -dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karbonsavat, olvadáspontja 305 315 °C. f) 1,27 g 2,4-dimetil-7oxo-4,7-dilúdrotieno[3,2-b]piridin-6-karbonsav, 0,6 ml trietil-amin és 120 ml száraz tetrahidrofurán keverékét szobahőmérsékleten 30 percig keverjük. A keveréket 0 °C-ra lehűtjük és 3 perc alatt hozzáadjuk 0,6 ml etil-klór-formiát 10 ml száraz tetrahidrofuránnal készített oldatát, majd hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Az elegyet még 18 órán át keverjük és szobahőmérsékleten még 0,3 ml etil-klór-formiátot adunk hozzá. Az elegyet még 2 órán át keverjük, a keveréket 5 °C-ra lehűtjük és 10 ml 0,880 fajsúlyú vizes ammóniát adunk hozzá. A reakcióeíegyet 20 percig keverjük, a szilárd anyagot kiszűrjük, 50 ml vízzel mossuk és szárítjuk, így egy második minta nyers 2,4-dimetil-7-oxo-4,7-díhidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxamidot kapunk. Az e) és f) szerinti két karboxamid mintát egyesítjük és denaturált szeszből kristályosítjuk, így kapunk 0,65 g tiszta 2,4-dimetil-7-oxo-4,6-dihidrotieno[3^2-b]piridin-6- -karboxamídot, olvadáspontja 328-330bC. 5. példa a) 10 g 3-amino-4-etoxi-tiofén és 15,1 g dietil-etoxi-metilén-malonát keverékét desztillációs berendezésben 95 °C-on keverjük. 3 óra múlva, amikor az etanolfejlődés megszűnt, a keveréket szobahőmérsék98.060 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
