198060. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tieno-piridinonok és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 letre lehűtjük és a félij; szilárd anyagot 50 ml forrásban ban lévő, 60- 80 “C forrásponttá petroléterrel eldörszöljük, majd a keveréket még 300 ml 60-80 °C forráspontú petroléterrel hígítjuk. A szilárd anyagot kiszűrjük, 60-80 °C forráspontú petroléterrel mossuk és szárítjuk. Így kapjuk az új dietil-[(4-etoxi-3- -tienil)-amino]-metilén-malonátot, olvadáspontja 108- 109 °C. b) 160 ml difenil-éterhez vissza folyatás és keverés közben, nitrogénatmoszférában, 20 perc alatt hozzáadjuk 17,3 g a) szerinti termék 60 ml difenil-éterrel készített oldatát. A reakcióelegyet még 20 percig viszszafolyatással melegítjük, maid szobahőmérsékletre lehűtjük. A reakciókeveréket 200 ml dietil-éterrel hígítjuk, a szilárd anyagot kiszűrjük, 100 ml dietil-éterrel, majd 50 ml denaturált szesszel mossuk és vákuumban 100 °C-on szárítjuk. így kapjuk az új etil-3-etoxi-7-hidroxi-tieno[3,2-b]píridin-6-karboxilátot, olvadáspontja 223—224 °C. c) 31,5 g b) szerinti termék, 16,3 g vízmentes kálium-karbonát és 500 ml száraz dimetil-formamid keverékét 2 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A keverékhez 10 perc alatt 10 ml jód-metánt adunk és 24 órán át szobahőmérsékleten keverjük. A feleslegben lévő jód-metán eltávolítása céljából 10 ml 0,880 fajsúlyú vizes ammóniát adunk a reakciókeverékhez, még 1 órán át keverjük és megszűrjük. A szűrletet bepároljuk, és a maradékot 2 órán át 700 ml vízzel keverjük. A szilárd terméket kiszűrjük, szárítjuk és izopropil-alkoholból kristályosítjuk. így kapjuk az új etil-3-etoxí-4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3 2-b jpiridin-6-karboxilátot, olvadáspontja 198-200 °C. d) 3 g etíl-3-etoxi4-metil-7-oxo4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxilátot és 70 ml telített, etanolos ammónia-oldatot együtt keverünk lezárt, rozsdamentes acélból készült nyomásálló reaktorban 130 °C-on 24 órán át. A reakciókeveréket szobahőmérsékletre hagyjak lehűlni, megszűrjük és a szilárd anyagot szárítjuk. így kapunk 1,97 g 3-etoxi4-metil-7-oxo-4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxamidot, olvadáspontja 286-287 °C. 6. példa a) 100 ml száraz dimetil-formamidban oldott 1,1 g etil-2-klór-7-hidroxi-tieno[3,2-b]piridin-6-karboxiláthoz szobahőmérsékleten 0,56 g kálium-karbonátot adunk. 5 perc múlva 0,3 ml jód-metánt adunk az elegyhez és még 18 órán át keverjük. A reakcióelegyet ezután 60 °C-on 2 órán át keverjük, majd szárazra pároljuk. Az így kapott maradékot 80 ml vízben feldőljük. A vizes oldatot 3x150 ml diklór-metánnal extraháljuk, az egyesített extraktumokat mentes nátrium-szulfáton szárítjuk és bepároljuk. így kanjuk az új etil-2-klór-4-metil-7-oxi4,7 -dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxilátot, olvadáspontja 168-171 fcC. b) 1,6 getil-2-klór4-metil-7-oxo4,7-dihidrotieno[3,2-b)-6-karboxilát és 50 ml 0,35M vizes nátrium-hidroxid-oldat keverékét 3 órán át 95 °C-on keverjük. A reakciókeveréket 0 °C-ra lehűtjük és 5M sósavval 4 pH-értékre megsavanyítjuk. 15 perc.múlva a szilárd anyagot kiszűrjük, vízzel mossuk és 60 ml dietil-éter és 10 ml denaturált szesz keverékével 2 órán át keverjük. A szilárd terméket kiszűrjük és szárítjuk, így kapjuk az új 2-klór-4-metil-7-oxo4,7-dihidrotieno [3,2-b ]piridin-6-karbonsavat. c) 1,15 g b) szerinti terméket 100 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 0,7 ml trietil-aminnal keverünk és az elegyet szobahőmérsékleten 20 percig keverjük. Ezután a reakciókeveréket 0- 5 °C-ra lehűtjük és 15 perc alatt 10 ml száraz tetrahidrofuránban oldott 0,5 ml etil-klór-formiátot csepegtetünk hozzá. Az így kapott keveréket 1 órán át hagyjuk 15 °C-ra melegedni. A keverékhez ezután még 0,2 ml etil-klór-formiátot adunk és 15-20 °C-on 1 órán át keverjük. A keveréket 5 °C-ra lehűtjük és 40 ml 0,880 fajsúlyú vizes ammóniát adunk hozzá. 10 perc múlva a keveréket eredeti térfogatának a felére koncentráljuk és 18 órán át állni hagyjuk. A szilárd terméket kiszűrjük, vízzel mossuk és szárítjuk. így kapunk 0,7 g 2-klór4-metil-7-oxo4,7-dihidrotieno[3,2-b]piridin-6-karboxamidot olvadáspontja bomlás közben 325—327 °C. 7. példa Kapszulák készítéséhez 100 súlyrész hatóanyagot és 250 súlyrész laktózt elporítunk és összekeverünk. A keveréket kemény zselatinkapszulákba töltjük, mindegyik kapszula 100 mg hatóanyagot tartalmaz. 8. példa Tablettákat készítünk a következő komponensekből: hatóanyag (1. példa szerinti) 100 tömegrész laktóz 100 tömegrész kukoricakeményítő 22 tömegrész polivinilpirrolidon 10 tömegrész magnézium-sztearát 3 tömegrész A hatóanyagot, a laktózt és a keményítő egy részét elporítjuk, összekeverjük, és az így kapott keveréket a polivinilpirrolidon etanolos oldatával granuláljuk. A száraz granulátumot összekeverjük a magnézium-sztearáttal és a maradék keményítővel. A keverékből ezután tablettázógépen tablettákat préselünk, amelyek 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. Hasonló módon készítünk a 2. és 6. példák szerint leőállított hatóanyagokat tartalmazó tablettákat. 9. példa Tablettákat készítünk a 8. példa szerint. A tablettákat a szokásos módon enterális bevonattal látjuk el, ehhez olyan oldatot használva, amely etanoljdiklór-metán 1:1 arányú keverékében 20% cellulóz-ftalátot és 3% dietil-ftalátot tartalmaz. 10. példa Kúpok készítéséhez 100 tömegrész hatóanyagot bekeverünk 1300 tömegrész triglicerid kúp-alapanyagba, és a keverékből kúpokat formázunk, amelyek mindegyike 100 mg hatóanyagot tartalmaz. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az (I) általános képletű tienopiridinok — a képletben R röyidszénláncú alkilcsoport, és Rí hidrogénatom, halogénatom, rövidszénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-, trifluor-metil- vagy fenil-198.060 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
