198059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5-dihidro-oxazol származékok előállítására
1 2 A találmány új 4,5-dihidro-oxazol-származékok előállítási eljárására vonatkozik. Bizonyos helyettesített piridil-szulfinil-bcnzimidazolok ás piridiI-«zulflnil-tieno-imidazolok már ismertek, így például az EP-A 51 29 és az FP-A 201 094 számú szabadalmi leírásból. Ezeknek a vegyületeknek gyomorsav-szekréciót gátló hatásuk van. A szóban forgó anyagok farmakológiái hatásproülja azonban még nincs teljesen kivizsgálva és ezért nem világos, hogy ezek a vegyületek eredményesen felhasználhatók-c emberek gyógykezelésénél. Ezért továbbra is szükség van olyan új vegyúletekre, melyek gyomorsav-s/.ekrédót gátló hatással rendelkeznek. A jelen találmány tárgya eljárás új 4,5-dihidro-oxazol-szánnazékok előállítására. Ezeket az (I) általános képlet ábrázolja, ahol A jelentése -CH=CH- vagy -S-, R. és Rj egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy rövidszénláncú alkilcsoportot jelent, Rj hidrogénatom vagy rövidszénláncú alkoxicsoport, R4 hidrogénatomot képvisel és N értéke 0 vagy 1. Az eljárásra jellemző, hogy valamely (II) általános képlett! vegyületet, ahol A jelentésé a fentiekben az. (I) általános képletnél megadott, egy (111) általános kcpletű vegyülettel, ahol X klór- vagy brómatom, míg R,, R2, R3 és R4 jelentése a fentiekben az (I) általános képletnél megadott, legláabb 2 ekvivalens erős bázis jelenlétében rcagáltatunk és ezt követően kívánt esetben az így kapott (I) általános képletű vegyületet, ahol n értéke 0, ekvivalens mennyiségben alkalmazott szerves persavval vagy hidrogén-peroxiddal olyan (I) általános képletű vegyületté oxidáljuk, ahol n értéke 1. Ebben a szabadalmi leírásban a rövidszénláncú alkilcsoport kifejezés 1 4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó szénláncú, telített szénhidrogéncsoportot jelent. Ilyen például a mctilesoport, a butilcsoport és a terc-butil-csoport. A rövidszénláncú alkoxiesoport kifejezés olyan telített szénhidrogén-oxi-csoportokat jelent, melyek 1—4 szénatomot tartalmaznak. Ilyenek például a metoxiesoport, az etoxicsoport, a propil-oxi-csoport, az izopropil-oxi-csoport, a butil-oxi-csoport és a terc-butil-oxi-csoport. Az (I) általános képletű vegyületek előnyös csoportját azok alkotják, melyekben R2 és R2 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport, míg Rj hidrogénatomot vagy metoxiesoportot képvisel. Az (I) általános képletű vegyületek további előnyös csoportjára az jellemző, hogy bennük n jeletnése: 1. A reakdót előnyösen úgy valósítjuk meg. hogy a (II) és a (III) általános képletű vegyületet valamilyen inert szerves oldószerben, így például egy alacsony forráspontú alifás alkoholban, mint pl. metanolban, etanotban, izopropanolban és ezekhez hasonlókban - előnyösen metanolban - szuszpendáljuk, mimellett a jobb feldolgozhatóság érdekében a (II) általános képletű vegyületeket célszerűen feleslegben alkalmazzuk, majd a szuszpenzióhoz kevés vízben oldva legalább 2 ekvivalens mennyiségben egy erős bázist, előnyösen nátrium-hidroxidot vagy kálium-hidroxidot csepegtetünk szobahőmérsékleten. A reakcióidő a kiindulási vegyületektől, az oldószertől és a hőmérséklettől függően kb. 2-8 óra. Az eljárás szerinti szulfoxidvegyületeket is tudunk előállítani, ahol az (I) általános képletben n jelentése: I (egész szám). Ennek érdekében a fenti módon kapott szül fid vegyületeket, ahol n jelentése: 0, megfelelő oxidálószerekkel részlegesen oxidáljuk. Ilyen oxidálószerként előnyösen kb. ekvivalens mennyiségben szerves persavakat, mint pl. perecetsavat, perbenzoesavat vagy m-klór-perbenzoesavat használunk és valamilyen inert oldószerben, mint pl. metilén-dikloridban vagy kloroformban dolgozunk, kb. -10 és kb. -50 C közötti hőmérsékleten, illetve az oxidációt szobahőmérsékleten tömény ecetsavban levő ekvivalens mennyiségű 30%-os hidrogén-peroxiddal is meg lehet valósítani. Az (I) általános képletű vegyületek tautoméria folytán minden lehetséges tautomer formában előfordulhatnak. A (III) általános képletű kiindulási vegyületek ismertek. A találmány szerinti eljárásban alkalmazott (II) általános képletű kiindulási vegyületeket Ismert vcgyületekből kiindulva és önmagában ismert módon lehet előállítani. A szóban forgó vegyületeket a csatolt folyamatábra szerint, továbbá a kiviteli példákban megadott speciális kitanítás alapján lehet szintetizálni. A folyamatábrán kiindulási vegyületként szereplő (IV) képletű vegyület (ELUKA Art-Nr. 25450), valamint az ugyancsak kiindulási vegyületként szereplő (IX) képletű vegyület a szakirodalomból ismert (C.D. HURD és K.L. Kreuz, J. Am. Chcm. Soc. 74, 2965 /1952/). Az (I) általános képletű vegyületek értékes farmakológiái tulajdonságokkal rendelkeznek. így különösen a (H4 *- K )-ATPázt blokkoló hatásuk van és ennélfogva például gyomorfekély, valamint a megnövekedett gyomorsav-szckréció által okozott egyéb betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók az embergyógyászatban. A szóban forgó új vegyületek enzimtesztben kb. ötször hatásosabbnak bizonyultak, mint az omcprazol (az EP 5129 szabadalmi leírásban előnyösnek mondott vegyület). Az. (I) általános képletű vegyületek gyógyszerként például különféle gyógyszerkészítmények formájában alkalmazhatók. Ezek a készítmények a találmány szerinti vegyületket enterális vagy parenterális beadás céljaira alkalmas hordozóanyagokkal készült keverékek alakjában tartalmazzák és az utóbbiak szerves vagy szervetlen eredetű hordozóanyagok, mint például víz, zselatin, gumiarábikum, tejcukor, valamilyen keményítő, magnézium-sztearát, talkum, növényi olajok, polialkilén-glikolok, vazelin és a felsoroltakhoz hasonlók lehetnek. A gyógyszerkészítmények lehetnek szilárd alakúak, ilyenek pl. a tabletták, a drazsék, a szuppozltóriumok vagy a kapszulázott készítmények, vagy pedig folyékony halmazállapotú készítmények, mint pl. oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában is készülhetnek. A készítmények adott esetben sterilizálva lehetnek és/vagy azok még különféle segédanyagokat, mint pl. konzerválószereket, stabilizálószereket, emulgeálószereket, továbbá az ozmózisnyomás megváltoztatása céljából sókat, illetve puffereícet tartalmazhatnak. A készítményeket még terápiás szempontból értékes másféle anyagokkal készített kombinációk formájában is alkalmazhatjuk. 98.059 5 10 1 5 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
