198059. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 4,5-dihidro-oxazol származékok előállítására
1 2 1. példa 5-{4,5-Dihidro-2-oxaz.olil)-2-[(3,5-dimctil-4-metoxi-2-piridil)-metll-tii>]-l H-benzimidaz.ol (Az (1) általános képletben A = -CII=CH-, R, és R3 = -CH3, Rj = -OCH3, R4 = 14, n = 0) 6.00 g (27,4 mmól) 5-(4,5-dihidro-2-oxazoül)-1,3-dihidro-benzimidazol-2-tion (a (II) általános képletben A = -CH=CH0) és 6,08 g (27,4 mmól) 2-klórmetíl-4-metoxi-3,5-dimetil-píridÍn-hidrokloridot felszuszpendákink 120 ml metanolban és ehhez ^percleforgása alatt hozzácsepegtet link 27,8 ml (‘>5,6 mmól) 2n vizes nátrium-liidroxid-oldatot. Eközben az elegy hőmérséklete 30 °C-ra emelkedik. Ezután az elegyet további 3 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd szárazra pároljuk és a maradékot 140 ml vízzel felvesszük. Ezt tömény ecetsav hozzáadásával pH = 4,5 értékre megsavanyítjuk, majd három ízben alkalmanként 200 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat nátrium-szulfát és aktív szén keveréke felett szárítjuk, majd szűrjük és bepároljuk. A kapott maradékot acetonitrille! digeráljuk, majd a kristályokat leszivatjuk és azokat 50 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. További tisztítás céljából az anyagot acctonból átkristálypsítjuk. így sárgás színű kristályok alakjában 5,6 g cím szerinti terméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 55,5%-ának felel meg. Olvadáspont (acetonból végzett kristályosítás után): 188 -190 °C. A kiindulási anyagot az alábbiak szerint állíthatjuk elő: 4-Klór-N-(2-hidroxi-etil)-3-nitro-benzoe sav-amid (A folyamatábrán (V) képletű vegyület) 64,4 g (0,319 mól) 4-klór-3-nitro-benzoesavat belekeverünk 400 ml kén-diklorid-oxidba (tionil-kloridba) és ezt három órán keresztül visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően az elegyet bepároljuk és a maradékot 300 ml abszolút metilén-dikloridban oldjuk. Ezt az oldatot ezután -10 °C hőmérsékleten 2 óra leforgása alatt hozzácsepegtetjük 40,9 g (0,670 mól) etanol-aminnak 400 ml abszolút metilén-dikloriddal készített oldatához. 30 percig tartó további keverés után a csapadékot leszivatjuk, két ízben, alkalmanként 100 ml 0,25n sósavval és egyszer 100 ml vízzel mossuk, végül 50 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. így világossárga színű nyerstermék alakjában 83,1 g fent nevezett köztiterméket kapunk, amely 1 mól kristályvizet tartalmaz. Ez az elméletire számítva 997í-os kitermelésnek felel meg. Olvadáspont (dloxánból végzett kristályosítás után): 1.30 133°C. 4-Klór-N-(2-klór-fenil)-3-nitro-benzocsav-amId (A folyamatábrán (VI) képletű vegyület) 101.0 g (0,385 mól) 4-klór-N-(2-hidroxi-etil)-3- -nltro-bcnzosav-amid-minihidrátot részletekben belekeverünk 450 ml kén-diklorid-oxidba. Az elegyet további 30 percen át szobahőmérsékleten keverjük és ezt Jtövetően vákuumban bepároljuk. így sárgás színű kristályos anyag formájában 99,1 g fent nevezett köztiterméket kapunk, ami az elméletire számítva 98%-os kitermelésnek felel meg. Olvadáspont (dioxánból végzett kristályosítás után): 94 -96 °C. 2-(4-Klór-3-nitro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol (A folyamatábrán (VII) képletű vegyület) 99.0 g (0,37ö mól) 4-klór-N-(2-klór-etil)-3-nitro-benzoesav-amidot 800 ml etanolban keverés közben 70 °C-ra melegítünk és ehhez 217 ml (0,434 mól) 2n vizes nátrium-liidroxid-oldatot adunk. Az elegyet még 30 percig 70 °C hőmérsékleten továbbkeverjük, majd bepároljuk és a maradékot vízzel felveszsziik. Ezt leszivatjuk, az anyagot vízzel mossuk, végül 50 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk, így 74,2 g fent nevezett köztiterméket kapunk, ami az elméletire számítva 87%-os kitermelésnek felel meg. Olvadáspont (diizopropil éterből végzett kristályosítás után): 89 90 °C. 2-(4-Amino-3-nltro-fenil)-4,5-dihidro-oxazol (A folyamatábrán (VIII) képletű vegyület) 10.0 g (44,1 mmól) 2-(4-klór-3-nitro-feníl)-4,5-dihidro-oxazolt ucélautoklávban 60 ml terc-butil-aminnal 9 óra hosszat 1 25 °C hőmérsékletre hevítünk. Ezt követően az elegyet vákuumban bepároljuk és száraz, finoman elporított maradékot belekeverjük 20 ml 8594-os ortofoszforsavba. A műveletet 80 °C hőmérsékleten végezzük és az elegyet még 30 percig 80 C- on keverjük. Ezt követően lehűtjük, 125 ml jeges vízre öntjük,, rárétegezünk 15 ml etil-aeetátot, majd jeges hűtés közben ammóniával pH = 8 értékre beállítjuk 10 percig tartó erőteljes keverés után a kivált csapadékot leszivatjuk, előbb vízzel, majd kevés etil•acctáttal mossuk, végül 50 °C hőmérsékleten és 20 mb$r nyomás alatt szárítjuk. így sárgaszínű kristályok alakjában 5,7 g fent nevezett köztiterméket kapunk, ami az elméleti kitermelés 62,374 -ánakfelel meg. Olvadáspont (metanolból végzett kristályosítás után): 215 217 °C. 5-(4,5-Dihidro-2-oxazolil)-ben/.imidaz,ol-2-tion (A (II) általános képletben A - -CH=CH-) 10.0 g (48,3 miliői) 2-(4-amino-.7-nitro-feniI)-4,5- -dihidro-oxazoit feloldunk 80 ml dioxán és 400 ml metanol elegyeben, majd az oldatot közepes nyomású hidrogénező készülékben, W2-Raney-nikkel jelenlétében, a számított mennyiségű hidrogén felvételéig szobahőmérsékleten hidrogénezzük. Ezután a katalizátort szűrési segédanyagon keresztül történő Icszivatással elkülönítjük és a szűrletet szárazra pároljuk. A maradékot 500 ml etanolban oldjuk, majd ehhez 9,4 g (72,2 mmól) nátrium-metil-xantogenátot adunk és az elegyet 3 óra hosszat visszafolyatás közben forraljuk. Ezt követően a rcakcióelegyct vákuumban bepároljuk, a maradékot 200 ml vízzel felvesszük, majd 13 ml 2n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és ezzel oldatba visszük. Az oldathoz 2 kanálnyi aktív szenet adunk és rövid ideig keverjük, majd egy szűrési segédanyagon keresztül leszivatjuk. A szűrletet tömény ccetsawal pH = 4,5 értékre megsavanyítjuk, a kivált csapadékot leszivatjuk és azt vízzel háromszor mossuk. Az anyagot végül 60 °C hőmérsékleten és 20 mbar nyomás alatt szárítjuk. Ilyen módon barnás színű kristályok alakjában 7,4 g fent nevezett kiindulási vegyületet kapunk, ami az elméletire számított 69,9%-os kitermelésnek felel meg. 93.059 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
