198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására
1 2 Metanol/acetonból átkristályosítva 3,6 g kristályos cím szerinti terméket kapunk, az olvadáspont az átkristályosítás után nem változik. Elemanalízis a CigH23N3Q2S x HC1 összegképlet alapján. számított: C. 51,67, H: 6,07, N: 10,04%,talált: C: 51,78, H: 6,08, N: 9,98%. 16. Példa 1 -[N-(l ,1 -Dimetü-etil)-amino]-3-[2-(l -metil-lH-tieno[3,2-c)pirazol-3-il)-fenoxi]-2- -propanol-di hidrogén -klori d 3 g 3-[2-epoximetoxi-fenil]-l-metil-1 H-tieno[3,2-c]pírazolt 1,27 ml terc-butil-amint (nagy feleslegben) és 10 ml etanolt visszafolyató hűtő alkalmazásával forralunk, amíg a reakció be nem fejeződik (5 óra). A reakdóelegyet szobahőmérsékletre lehűtjük, vízzel meghígítjuk. A terméket 1:1 arányú éter/etil-acetát elegygyel felvesszük, mossuk,,szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva nyers olajat kapunk, amit jéghideg 2 n sósav-oldattal extrahálunk. A savas oldatot 20 ml nátrium-hidroxiddal meglúgosítjuk, így b kívánt amin-származékot kapjuk nagy tisztaságban. Az olajos terméket éterrel felvesszük, vízzel mossuk vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. A kapott oldatot éteres sósavval kezelve 2,5 g kristályos sót kapunk, amit aceton/etanol-ból kristályosítunk át: Op.: 133-135 °C. Elemanalízis a Ci^HjsNjOjS x 2HC1 összegképlet alapján: számított: C: 52,77, H: 6,29, N:9,72%, talált: C: 52,68, H: 6,25, N: 9,57%. 17. Példa 1 -[N-(l ,1 -Metil-3-fenil-propil)-amino]-3-{2- -(1 -metil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol -oxalát 2,2 g 3-[2-epoximetoxi fenilj-1 -metil-1 H-tiano[3,2-cjpirazolt visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,0 g 2-amino-4-fenil-butánnal 7 ml etil-acetáttal készült oldatával forralunk. A reakciót 28 órás forralás után befejezettnek tekintjük, az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, majd vízzel meghigítjuk és etil-éter/etil -acetát 1:1 arányú elegyével felvesszük. 2 n sósav-oldattal extrahálunk, ammónium-hidroxiddal lúgosítunk, így olajos terméket kapunk, amit etil-acetát/etil-éter 1:1 arányú elegyével extrahálunk, a szerves fázist vízzel mossuk, vízmentes magnézium-tzulfáttal szárítjuk. Az oldószert elpárologtatva 1,92 g olajos terméket kapunk. Az amin-vegyületet HPLC eljárással tisztítjuk, eluálószerként metanol/etil-acetát 1:1 arányú elegyét alkalmazva. Az olajos terméket oxálsavas-sóvá alakítjuk olymódon, hogy az olajat éterben oldjuk és ehhez éteres oxálsav-oldatot adunk. Pelyhes csapadékot kapunk. A kapott anyagot etil-aoetátból átkiistályositva szilárd termékhez jutunk. Op.: 157-160 *C. Elemanalízis a Cj 7H3 j 06N3S összegképlet alapján. számított: C: 61,70,#: 5,94, N: 7,99%, talált: C. 61,76, H: 6,07, N: 7,93%. 18. Példa 3-[2-(l -Metil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxij-1 -{4-[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etil]•piperazin-l-il]-2-propanol-dimaleinát 2 g 3-[2-epoximetoxi-fenil]-l-metil-1 H-tieno[3,2-cjpirazolt és 2,4 g 1 -[2-(3,4,5-trimetoxi-fenil)-etill-piperazint 15 ml etil-acetátban visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 óra hosszat forralunk. A rcakcióelegyet ezután szobahőmérsékletre lehűtjük, jeges vízhez öntjük. Az elegyet éter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével extraháljuk, majd vízzel alaposan mossuk. A szerves fázist vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az oldószert ledesztillálva 2,2 g sűrű nyers olajat kapunk. Az olajat majeátsóvá alakítjuk úgy, hogy az olajat Idsmennyiségű éterben oldjuk, ehhez telített éteres maleinsav-oldatot adunk. A kapott pelyhes csapadékot metanol/éterbŐl átkristályosítjuk. Dy módon 1,6 g szilárd anyagot kapunk. ElemanaUzis a C3oH3gN405S x 2C4H4O4 összegképlet alapján: számított: C: 56,62, H: 5,65, N: 7,13%, talált: C: 56,61, H: 5,80, N: 6,94%. 19. Példa (3-Bróm-tien-2-il)-(2-metoxi-fenil)-metanol•hidrazon 10 g (3-bróm-tien-2-il)-(2-metoxi-fenil-metanont, 10 ml hidrazin-hidrátot és 75 ml etilén-blikolt nitrogén-atmoszférában 6 óra hosszat 130-135 °C hőmérsékleten kevertetünk. Ezután a reakdóelegyet szobahőmérsékletre hagyjuk lehűlni, majd vízhez öntjük, és éterrel extraháljuk. A szerves fázist mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, az étert ledesztillálva 10 g nyersterméket kapunk. A kapott anyagot hexános szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként 15%-os majd 50%-os éter/hexán elegyet használunk, 3 g kristályos és 5 g olajos terméket kapunk. A kapott terméket éter/etil-acetát/hexán 1:1:1 arányú elegyével átkristályosítjuk. Op.: 120-122 °C. Elemanalízis a C4 3 Hj 1 BrN3 OS összegképlet alapján. számított: C: 46,31, H: 3,56, N: 9,00%, talált. C: 46,21, H: 3,60, N: 9,01%. 20. Példa 3-(2-Metoxi-fenil)-lH-tieno[3,2-c]pirazol 5,23 g (3-bróm-tien-2-il)-(2-metoxi-fenil)-metanon-hidrazont és 47 ml etoxi-etanolt 75 °C hőmérsékleten melegítünk, majd ehhez az elegyhez 1,88 g kálium-hidroxidnak 9,15 ml vízzel készült oldatát adjuk. A reakdó-elegyhez nitrogént áramoltatunk, az elegyet 10 perdg kevertetjtik, 50 mg CuCl-ot adunk hozzá, a keverést 10 perdg folytatjuk, amíg a reakdó teljessé nem álik (45 perc). Ezután a reakdó•elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni, vízhez öntjük, a szerves anyagokat éter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével kirázzuk. A szerves fázist mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, kristályokat tartalmazó olajos 198.058 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
