198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására
1 2 terméket kapunk Az olajat diklór-metános szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, 2,07 g kristályos terméket kapunk Ezt az anyagot még egy adag hasonlóképpen előállított termékkel egyesítjük. Az egyesített anyagot (3,1 g) éter/hcxán-ból átkristályosítjuk. Elemanalízis a C] 2 Ht 0N2 OS összegképlet alapján: számított: C: 62,59, H: 4,38, N: 12,16%, talált: C: 62,26, H: 4,47, N: 12,33%. 21. Példa (3-Bróm-tien-2-il)-(3-metoxi-fenil)-me tanon 210 ml, 2,1 mólos fenil-lítium ciklohexánnal készült oldatát 66 g 3-bróm-tiofénnel 400 ml vízmentes éterrel készült oldatához adjuk 5 °C hőmérsékleten. A műveletet nitrogénatmoszférában végezzük. Ezt követően az elegyet egy éjszakán át nitrogén-áramban k<.vertetjük. A kapott oldatot 90 g m-metoxi-benzoílkloridnak 600 ml tetrahidrofuránnal készült —70 °C-os oldatához csepegtetjük mintegy két óra alatt, ezután a keverést további 2 óra hosszat folytatjuk ezen a hőmérsékleten. Ezután az elegyet vízhez öntjük, éterrel extrahálunk, a szerves fázist 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, így olajos folyadékot kapunk, amit alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografálunk. Eluálószerként hexánt és ezután 10, 20 majd 50% éter tartalmú hexánt használunk, 89,1 g olajos terméket kapunk, amit vákuumban desztillálunk. Elemanalízis a Ci2H902BrS összegképlet alapján: számított: C: 48,49, H: 3,05%, talált: C: 48,17, H: 3,12%. 22. Példa (3-Bróm-tien-2-il)-(3-metoxi-fenil)-me tanon-oxim 7 g (3-bróm-tien-2-il)-(3-metoxi-fenil)-metanon, 3,09 g hidroxil-amin-hidroklorid és 40 ml piridin elegyét szobahőmérsékleten egy éjszakán át kevertetjük, majd 110-115 °C hőmérsékleten tartjuk 4 óra hosszat, az elegyet hirtelen vízhez öntjük, éterrel extraháljuk, az éteres oldatot 3 n sósavval, majd vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot egy éjszakán át állni hagyjuk, amikoris ez kikristályosodik. A nyers szilárd anyagot hexános alumíniumoxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk, eluálószerként 15% étert tartalmazó hexánt használunk. A kapott szilárd anyagot éter/hexánból átkristályosítjuk. Dy módon 6,4 g kristályos terméket kapunk. Op.: 100-103 °C. Elemanalízis a C12H10BrNO2S összegképlet alapján: számított: c. 46,16, H: 3,22, N: 4,48%, talált: C:45,96, H: 3,26, N: 4,45%. 23. Példa 3-{3-Metoxi-fenil)-tieno[3,2-d]izoxazol 10,0 g (3 bróm tien-241)-(3-metoxi-fenil)-metanon--oxim, 3,6 g kálium-hidroxid (10 ml vízben oldva) és 100 ml 2-etoxi-etanol elegyét nítrogénatmoszférában 105-110 °C hőmérsékleten 1 óra hosszat kevertetjük 0,16 g réz-kloridot adunk az elegyhez, majd további 1 óra hosszat 105 110 °C hőmérsékleten tartjuk. Vizet adva az elegyhez hűtjük, a szerves anyagokat éterrel extraháljuk. Az éteres fázist vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot hexános alumínium-oxiddal töltött oszlopon kromatografáljuk. El uáláshoz 15%- éter tartalmú hexánt használunk, szilárd anyagot kapunk, amit éter/hexánból kristályosítunk át. 5 g cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 51 52 °C. Elemanalízis a CijH9N02S összegképlet alapján: számított: C: 62,32,11: 3,92, N. 6,06%, talált. C: 62,20, II: 3,82, N: 6,02%. 24. Példa 3-(3-Hidroxi-fenil)-tieno[2.3-d]izoxazol 8 g 3-(3-metoxi fenil)-tieno(2,3-d]izoxazolt 80 g piridin hidrogén kloriddai keverünk nitrogénatmoszférában 140 C hőmérsékleten 9 óra hosszat. A reakcióelegyet ezután hagyjuk lehűlni, majd vízzel meghígítjuk. A szerves anyagot éter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével extraháljuk. 3 n sósavval egyszer, majd vízzel háromszor mossuk, vízmentes magnézium^zulfáttal szárítjuk. Az oldószert ledesztillálva 4 g olajos terméket kapunk, amit hexános szilikagéllel töltött oszlopon kromatografálunk. Eluáláshoz 5% etil-acetát tartalmú diklór-metánt használunk, a kapott szilárd anyagot éter/hexánból átkristályosítva 3 g cím szerinti vegyületet kapunk szilárd anyag formájában. Op.: 114 116 °C. Elemanalízis a CuHtNOjS összegképlet alapján: számított: C: 60,81, H: 3,25%, talált: C: 60,59,11:3,45%. 25. Példa 1-[N-(1 -Metil-etil)-amino]-3-[3-(tieno[2,3-d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol-maleát 3,5 g epíbrómhidrinnek 10 ml dimetil-formamiddal készült elegyéhez keverés közben 4,0 g 3-(3-hidroxi-fenil)-tieno[2,3-d]izoxazolt és 4,0 g kálium-karbo nátot adunk. Az elegyet 6 óra hosszat 70-80 °C hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában 6 'óra hosszat kevertetjük, majd 200 ml vízzel meghígítva hirtelen lehűtjük, a szerves anyagokat etil-acetát/éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk. Az oldatot mossuk, szárítjuk, majd betöményítjük, így 5,5 g olajos terméket kapunk. Az olajat 15 ml metanol és 5 ml izopropil-amin elegyével kevertetjük visszafolyató hűtő alkalmazásával nitrogén-atmoszférában 3 óra hosszat. Az oldószer feleslegét ledesztillálva olajos terméket kapunk, amit 250 ml éterrel felveszünk. Az éteres oldatot 10%-os sósavval kirázzuk, majd az éteres fázist elvetjük. A savas oldatot 10%-os nátrium-hidroxidoldattal meglúgosítjuk. Az. oldatban lévő szerves ve gyületeket etil-acetát/éter 1:1 arányú elegyével ext 198.U58 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 II
