198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására
1 2-hi drogén-kk) rid 3,6 g 3-(2-cpoximeUixi -fenil) lieno[2,3 d| i/oxa zolt 2,8 g triplamint és 15 ml etil-aeetátol elegyítünk, az eiegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 16 óra hosszat forraljuk. A lehűtött eiegyet 150 ml etil acetüt tál és 150 ml éterrel hígít juk, majd jéghideg 10%-os sósav oldattal extrahálunk, amíg a pH 2 értékű nem lesz. A kicsapódó olajos csapadékot elkülönítjük, ekkor a/ olaj fokozatosan megszilárdul. A kristályokat szűrjük, vízzel mossuk, tö mény ammóniával felvesszük. A pelyhes anyagot (szabad bázis) 300 ml etil - -acetát/éter 1:1 arányú elegyével extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk, vízmentes magnézium szül fáttal szárítjuk. Az oldószert csökkentett nyomáson ledesztilláljuk, így viszkózus olaj marad vissza, amit 20% aceton tartalmú éterrel oldatba viszünk Az oldatot nagymennyiségű éteres sósav oldattal kezeljük, így szilárd anyagot kapunk, amit metanol,/etil acetát ból átkristályosítunk. Ily módon 1,99 g kristályos terméket kapunk. Op.: 171 1 72,5 °C. Elemanalízis a C24H2 3N,03S x IIC1 összegképlet alapján: számított: C. 61,47, H: 4,94, N: 8,96%, talált: C: 61,71, H: 5,36, N: 8,97%. 12. Példa 3-(2-Me toxi-fenil )-l-metil-lH tieno[3,2-e] pirázol 10 g (3-bróm-tien-2-il)-(2-metoxi-fenil) inetanont, 10 ml metil-hidrazint és 70 ml etilén-glikölt 110 -120 °C hőmérsékleten nitrogén-atmoszférában keverés közben 2 óra hosszat forralunk. A reakcióelegyet ezt követően hagyjuk szobahőmérsékletre lelulhii, 125 ml vízzel meghígítjuk, majd éter/etil acetát 1:1 arányú elegyével extrahálunk. A szerves fázist mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd az oldószert ledesztilláljuk, 10 g olajos terméket ka punk, amit hexános szilikagéllel töltött oszlopon tisztítunk, eluálószerként diklór-metánt használva. Ily módon 7 g olajos terméket kapunk, amit kristályosítunk. Éter/hexán-nal végzett átkristályosítás után 4 g szilárd kristályos terméket kapunk. Op.: 94- 97 °C. Elemanalízis a C13H12N2OS összegképlet alapján: számított. C: 63,90, H: 4,95, N: 11,47%. talált: C: 63,83, H: 4,99, N: 11,62%. 13. Példa 3-(2-Hidroxi-fenil)-l-metil-l H-tieno[3,2-d]pirazol 4,2 g 3-(2-metoxi-fenil)-l-metil-lH-tieno[3,2-d]pirazolt 30 ml diklór-metánban oldunk, az oldathoz 24 ml, diklór-metánnal készült BBr3 oldatot csepegtetünk. Az elegy spontán felmelegedése, majd csapadékképződés észlelhető. Az. eiegyet ezt követően 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a reakdóelegyet 50 ml n sósavval hígítjuk. Az eiegyet egy éjszakán át kevertetjük, amikoris az csaknem teljesen feltisztul. A szerves fázishoz étert adunk, a fázisokat szétválasztjuk, a vizes fázist koncentrált ammóniával meglúgosítjuk, majd összesen 200 mi éterrel háromszor kirázzuk Az egyesített szerves oldalokai vízzel mossuk, vízmentes magnézi um-szulfát tál szárítjuk, majd betöményítjiik. Nyers szilárd termék marad vissza, ezt szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk, eluálószerként diklór-metánt alkalmazva. 3,84 g kristályos terméket kapunk A kapott anyagot éterlhexán ból átkristályosítiuk. Op.: 112 1 13 °C. Elemanalizis a C, 2H|«N2 OS összegképlet alapján: számított C: 62,58. H:4,38.N: 12,17%, talált: C: 62,73, H: 4,39, N: 12,1 7%. 14 Példa 3 [2-Fpoximetoxi fend] 1 inetil 111-tieno[3,2 d|pira/ol 14 g 4 (2-liitlroxi fenil) I metil-l 11 tieno[3.2 d]pi razolt. 10 g epibrómhidrint, 5 g kálium-karbonátot és 75 ml acetonitrilt nitrogén atmoszférában 70 80 °C hőmérsékleten kevertetünk. 16 óra eltelte után vé konyréteg kromatográfiás vizsgálattal (eluálószer: hcxán/ctil acetát ! :1 arányú elegye) még kimutatható a kiindulási anyag maradéka. Ezért 2 g epibrómhidrint és 10 ml dimetil-formamidot adunk az elegyhez, és ezt egy éjszakán át 92 °C hőmérsékleten keverte! jük, ezután meghígítjuk, éter/etil-acetát 1:1 arányú elegyével extraháljuk, mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk Az epoxid-végterméket a je lenlévő melléktermékektől HPL.C eljárás segítségével (diklór-metánnal eluálva) különítjük el. Elemanalizis a C15H1(,N202S összegképlet alap ján: számított:- C: 62,19, H: 4.93, N. 9,78%, talált: C: 62,98, H:4,98, N:9.74%. 15. Példa l-[N-(I-MetiI-etil)-amino]-3[2-(l-metil-lH-tieno[3,2-c]pirazol-3-il)-fenoxi]-2-propanol-dihidrogén-klorid 3,3 g 3-(2 hidroxi-fenil) 1-metil-lH-tieno[3,2-c]pirazolt, 2,74 g epibrómhidrint, 3,2 g vízmentes ká lium-karbonátot és 12 ml dimetil-formamidot 16 óra hosszat 60 70 cC hőmérsékleten kevertetünk. Az eiegyet lehűtjük, 300 ml etil-acetát/éter 1:1 arányú elegyével és 100 ml vízzel meghígítjuk, a szerves fázist elkülönítjük, a vizes fázist etil acetát/éter 1:1 arányú eleggyei kétszer kirázzuk. Az egyesített szerves extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk, majd betörné nyítjük. Olajos terméket kapunk. A kapott nyers epoxidot hexános szilikagéllel töltött oszlopon tisztítjuk. Eluálószerként,diklór-metánt használunk. 3,5 g epoxidot kapunk főtermékként 95% -os tisztaságban. A kapott epoxidot 5 ml izopropil-aminnal és 10 ml etanollal 16 óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A felesleges reagenst és oldószert vákuumban ledesztiUáljuk, olajos termék marad visz sza. A nyersterméket etil-acetát/éter 1:3 arányú ele gyével felvesszük, mossuk, szárítjuk. A szűrt oldatot éteres sósavval kezeljük, így nyúlós csapadékot nyerünk, amit metanollal eldörzsölve kristályosítunk. Op.. 179 -182 °C. 198.058 5 10 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60 9
