198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új, vérnyomáscsökkentő hatású (I) ültalános kcplctű tienoi/.oxazol- és pira/ols/ánnazékok, valamint e vegyületek gyógyászatilag megfelelő savaddíciós sóinak előállítására — a képletben X jelentése oxigénatom vagy NR általános képletéi csoport, R jelentése hidrogénatom vagy 1- 6 szcnatomos alkil cső port, R, jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 1 6 szénatomos alkil-, a fenilcsoporton adott esetben 2 rövidszénláncú alkil-, vagy 2 rövidszénláncú alkoxicsoporttal helyettesített fenil-(I 6 szénatomos )-alki!-, a fenilesoporton egy 14 szénatomos alkil- vagy alkoxicsoporttal helyettesített fenoxi-(l-6 szénatomos)-alkil- vagy (a) vagy (b) képletéi csoporttal helyettesített 1 4 szénatomos alkilcsoport, vagy az NR, R2 csoport együttes jelentése (c) általános képletéi csoport, ahol R3 jelentése tri(l -4 szénatomos)alkoxi-fenii-(l - 4 szénatomos )-alkil csoport. Az (1) általános képletéi vegyületek képesek a szem magas-vérnyomását csökkenteni, továbbá általában vérnyomáscsökkentő szerként alkalmazhatók. A találmány tárgyához tartozik az (1) általános képletéi hatóanyagokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítása is. A találmány tárgyához tartozik az (1) általános képletű vegyületek sztereo-, optikai és geometriai izomerjeinek, továbbá gyógyászatilag megfelelő addíciós sóinak, szolvátjainak és hidrátjainak az előállítása is. Az (1) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a) egy (ÍVb) általános képletű vegyületet - a képletben R’ jelentése -OH vagy -NH2 csoport - ciklizálunk, amikoris (VI) vagy (Vll) általános képletű vegyületet kapunk — a képletben X jelentése oxigénatom vagy NH csoport —, vagy b) egy (11) általános képletű vegyületet egv H2 NNHR, általános képletű vegyülettel reagáltatunk - a képletben R4 jelentése 1—6 szénatomos alkilcsoport - így (Vili) általános kcpletű vegyületet kapunk a képletben R4 jelentése a fenti, majd a kapott (VI) vagy (Vll) vagy (Vili) általános képletű vegyületet egy bórtrihalogeniddel (Vb) általános képletű származékká alakítjuk át — a képletben X jelentése oxigénatom vagy -NR csoport, R jelentése hidrogénatom vagy 1 - 6 szénatomos alailcsoport, majd a kapott (Vb) általános képletű vegyületeket - a képletben X jelentése a fentiekben megadottal azonos, epibrómhidrinncl vagy epiklórhidrinnel reagáltatjuk, amikoris (Ve) általános képletű vegyületet kapunk - a képletben X jelentése oxigénatom vagy -NR általános képletű csoport. R jelentése hidrogénatom vagy 16 szénatomos alkilcsoport, majd a kapott (Ve) általános képletű vegyületet egy HNRt R2 általános képletű amin-származékka! - a képletben R1 és Rj jelentése a tárgyi körben megadott - reagáltatunk, majd kívánt esetben egy kapott (1) általános képletű vegyületet gyógyászatilag megfelelő savval savaddíciós sóvá alakítunk. Hacsak másképpen nincs feltüntetve, rövidszénláncú alkilcsoporton 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazóláncú alkil cső portot értünk Ezek közül példaként említjük a metil-, etil-, n-propíl- izo-propil-, n-butil-, izo-butil-, szek-butil-, terc-butil- valamint az egyenes vagy elágazóláncú pentil- és hexilcsoportokat. Hacsak másképpen nincs feltüntetve, rövidszénláncú alkoxicsoporton egyenes vagy elágazóláncű 1 6 szénatomos alkoxi cső portot értünk. Példaként említjük meg a metoxi-, etoxi-, n-propil-oxi-, izopropoxi-, n-butoxi-, izobutoxi , szek-butoxi-, terc-butoxi- és az egyenes vagy elágazóláncú pentoxi- és hexoxi-cso portokat. Hacsak másképpen nincs feltüntetve, halogénatomon fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot értünk. Az alább leír! eljárási lépésekben az általános képletekben szereplő X. R, R’, R,, R2, R3 és R* szubsztituensek jelentése, hacsak másképpen nincs feltüntetve, az (1) általános képletnél megadott jelentéssel azonos. A) eljárási lépés A (II) képletű kiindulási vegyületeket metoxi-ben/jl-kloridból kiindulva állíthatjuk elő e vegyületet 3-bróm-l-lUio-tíof énnel reagáltatva. E reakciót az (A) reakdóváziat szemlélteti. A reakciót olymódon hajtjuk végre, hogy először előállítjuk a lítium-származékot; erre a célra fenil-lítium oldatát, célszerűen éteres oldatát 3-bróm-tiofén oldatához, célszerűen éteres oldatához adjuk keverés közben, 0 és 30 °C közötti hőmérsékleten; ezután az oldatot metoxi-benzoilklorid oldatához, célszerűen tetrahidrofuránnal készült oldatához adjuk -70 °C és -60 °C közötti hőmérsékleten:, ezt követően a reakcióelegyet ezen a hőmérsékleten tartjuk, célszerűen az elegy hőmérsékletét fokozatosan szobahőmérsékletre emelve. B eljárási lépés A kapott (11) képletű vegyületet hidroxil-amirinal reagáltatva (111) képletű oxim-vegyületet kapunk. A műveletet a (B) reakdóváziat mutatja be. Az oximképzést olymódon végezzük, hogy (11) képletű vegyületet, hidroxil-amin-hidrogén-kloridot és megfelelő oldószert, Így piridint tartalmazó elegyet 25 C és 100 °C közötti hőmérsékleten ke vertetünk. C eljárási lépés A (11) képletű vegyületet hidrazinnal reagáltatva (IVa) képletű vegyületet kapunk- A műveletet a (C) reakdóváziat szemlélteti. Ennél a lépésnél úgy járunk el, hogy (11) képletű vegyületet hidrazin-hidráttal és megfelelő oldószerrel, így etilén-glikollal elegyítünk és az elegyet 120 és 140 C közötti hőmérsékleten kevertetjük. D eljárási lépés E lépésben (111) képletű vegyületet dklizálunk, aminek során (VI) képletű vegyületet kapunk. A műveletet a (D) reakdóváziat mutatja be. E műveletet alkálifém-hidroxid, így például káli - um-hidroxid, továbbá réz-halogenid, például réx-klorid, víz és megfelelő oldószer, így például dietilén-glikol (2-etoxl-etanol) jelenlétében 100 és 120 °C közötti hőmérsékleten végezzük. 198.058 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
