198058. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tieno-izoxazolok és -pirazolok, valamint e vegyületeket tartalmazó vérnyomáscsökkentő gyógyászati készítmények előállítására
1 2 198.058 E eljárási lépés (IVa) képletű vegyületet ciklizálva (VII) képletű 5 vegyületet állíthatunk elő. A műveletet az (E) reakció vázlat mutatja be. A ciklizádót alkálifém-hidroxid, mint például kálium-hidroxid, továbbá réz-halogenid, így réz-klorid, víz és megfelelő oldószer, mint például dietilén- 1 -glikol jelenlétében végezzük 70 és 120 °C közötti hő- 'u mérsékleten. F eljárási lépés (II) képletű vegyületet rövidszéniáncű alkllcso- jg orttal helyettesített, 112 NNHR4 általános képletű idrazinnal reagáltatunk, a képletben R4 jelentése rövidszénláncú alkilcsoport, így (IV) általános képletű lúdrazon közbenső terméken keresztül (Vili) általános képletű származékot kapunk. A reakciót az (F) reakcióvázlat szemlélteti. 20 E műveletet megfelelő oldószerben, ißy etilén-glikolban végezzük, mintegy 100 és 130 c közötti hőmérsékleten. Amennyiben a (IV) általános képletű közbenső terméket el akarjuk különíteni, a reakciót a fent megjelöltnél alacsonyabb hőmérsékleten végezzük. 25 G eljárási lépés A fentiekben leírt D, E vagy F eljárási lépésben kapott (Va) általános képlettel jelölt, (VI), (VI1) és (Vili) képletű metoxi-vegyületeket (Vb) általános “J képletű hidroxi-fenil-származékká alakítjuk át. A reakciót a (G) reakcióvázlat mutatja be. A műveletet, amelynek során metilcsoportot szakítunk le, úgy végezzük, hogy az (Va) általános képletű vegyieteket bór-tribromiddal reagáltatjuk 35 megfelelő oldószerben, így diklór-metánban szobahőmérsékleten, ezt követően vizet adunk a reakdóelegyhez, vagy másik megoldásként az (Va) általános képletű vegyületeket piridin-hidrogén-kloriddal reagáltatjuk mintegy 130 és 150 °C közötti hőmérsékleten. H eljárási lépés E lépésben az (Vb) általános képletű vegyületeket epibrómhidrinnel vagy epiklórhidrinnel reagáltatjuk, így (Ve) általános képletű epoxi-származékhoz jutunk. A műveletet a (H) reakdóvázlat mutatja be. Fenti reakdót savmegkötő anyag, így például kálium-karbonát és megfelelő oldószer, így például dimetil-formamid vagy acetonilril jelenlétében, mintegy 70 és 80 °C közötti hőmérséldeten végezzük. 1 eljárási lépés E művelet során (Ve) általános képletű vegyületeket (1) általános képletű vegyületekké alakítunk át. Ezen átalakításhoz HNRi R2 általános képletű antinokat alkalmazunk; e képletben R( és R? jelentése a fentiekben megadottal azonos. A műveletet az I reakdóvázlat mutatja be. A műveletet megfelelő oldószer, így például etil-acetát vagy etanol jelenlétében, mintegy 70 80 C hőmérsékleten, célszerűen visszafolyató hűtő alkal mazásával végezzük. A találmány szerinti (1) általános képletű tieno izoxazol- és -pirazolazármazékok alkalmasak magas intraokuláris nyomás kezelésére; az intraokuláris nyomás meghatározását Caprioli i. és munkatársai [Invest. Ophtalmol Vis. Sei. 25, 268 (1984)] végeztük. A meghatározás eredményét a kiáramlási nyomás csökkenésének százalékában adjuk meg. Az eredmé nyékét az I. táblázat foglalja össze. I. Táblázat Vizsgált vegyület Koncent- Kifolyási nyomás rádó csökkentése %-ban &1 1 [N-(l ,1 -dimetil-etil)-amino]-3-[2- -(tieno[2,3-d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2 -propanol-maleinsavsó 2,0 36 1 -[N-(l -metil-etil)-aminol-2-[(3- •tieno[2,3-d]izoxazol-3-il)-fenoxi]-2,0 45-2-propanol 1,0 25 1 - N-[2-(3,4-dimetoxi-fenil)etil]-amino -3-[ 2-(tieno[2,3-dJizoxazol-3-il)-fenoixi]-2-propanol 4,0 38 1 [N-(l ,1 -dimetil-etil)-amino]-3- -[2-(l -metil-1 H-tieno[3,2-c]pirazol-2,0 51-3-il>fenoxi]-2-ptopanol 0,5 27 3
