198056. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az S51-antibiotikum 13ß-alkil-származékainak előállítására

1

2

198.056

AL S541 antibiotikumok (1) általános képle tű 13/3- -alkílszármazékai - ahol R, Rj és R2 jelentése az előbbiekben megadott és R3 hidroxilcsoportot jelent - a 4328335. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásból ismert eljárások szerint a megfelelő (1) általános képletű 23-dezoxi-, illetve 22,23-dehidro-23-dezoxi-származékokká alakíthatók át.

Az (1) általános képletű vegyuleteket, ahol R3 hidroxilcsoportot jelent, a következő reakcióvázlat szerint is előállíthatjuk:

S541 antibiotikum

MnOa

Az 5-OH-csoport 5-keto-csoporttá való oxidálása

XV általános képletű 5-ketoszármazék

13-OH csoport bevezetése

1) Se^Oj/HCOOH

2) Ii;

Xll általános képletű 13-hidroxi-5- -keto-származék

QCOOCjHs

13-OCOOC2 Hs -csoport bevezetése

XIV általános képletű 13-etoxi-karbonil-oxi-5-keto-származék

NaBH4

5-ketocsoport 5-OH csoporttá való redukálása

X általános képletű 13-etoxi-karbonil-oxi 33íi3roxi-származék

(alkiljaAl

alkilcsoport bevezetése a 3-helyzetbe

I általános képletű S541A antibiotikum 13-alkiíszármazéki ahol k3 jelentése -OH csoport

Az (1) általános képletű vegyületeket, ahol R3 hidroxilcsoportot jelent, a találmány szerint tehát úgy is előállíthatjuk, hogy egy (X) általános képletű S541A antibiotikum-származékot - ahol R20 C1-C4 -álkil csoportot jelent - egy (R)3A1 (111) általános képletű vegyülettel — ahol R jelentése az (1) általános képlettel kapcsolatban megadott — reagáltatunk.

A (X) általános képletű vegyületet a (111) általános képletű vegyülettel rendszerint közömbös gáz-atmoszférában, mint például nitrogén- vagy argongáz alatt reagáltatjuk, legalább egy vízmentes oldószer jelenlétében. Oldószerként például halogénezett szénhidrogének, mint metilén-klorid, kloroform és diklór-etán, aromás szénhidrogének, mint benzol és toluol, alifás szénhidrogének, mint n-hexán vagy n-heptán, és éterek, mint tetrahidrofurán és dimetoxi-etán használhatók.

A reakciót szokásosan ügy hajtjuk végre, hogy a (111) általános képletű trialkil-alumíniumot alacsony hőmérsékleten, lassan csepegtetjük a (X) általános képletű vegyület oldatához, majd a hőmérsékletet lassan, 0,5—24 óra, szokásosan 2—4 óra alatt

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60-78 °C-ról 50 °C-ig, előnyösen -50 °C-ről 25 °C4g emeljük, a reakció teljessé tételére.

A (X) általános képletű kiindulási anyag úgy állítható elő, hogy az S541 A-antibiotikum (XII) általános képletű 13-hidroxi-5-keto-származékát egy R2OOCOOH (Xlll) általános képletű karbamáttal, vagy ennek reakcióképes származékával - ahol R29 jelentése az előbbiekben megadott — az S541A antibiotikum (XIV) általános képletű 13-alkoxi-karbonil-oxi-5-keto-származékává — ahol R20 jelentése az előbbiekben megadott - reagáltatjuk, végül a (XIV) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyületté redukáljuk.

A (Xll) általános képletű vegyületnek a (Xlll) általános képletű karbamáttal való reagáltatása szokásos észterező reakció, amely önmagában ismert módon hajtható végre. A (XIII) általános képletű vegy ületek reakcióképes származékai közé tartoznak például a megfelelő savldoridok, savanhidridek, vegyes savanhidridek és aktív észterek, melyek közül előnyben részesítjük azetil-klór-formiátot.

A reakciót szokásosan közömbös oldószerben, savmegkötőszer jelenlétében hajtjuk végre. Előnyös oldószerek például a halogénezett szénhidrogének, mint szén-tetraklorid, kloroform, metilén-klorid és diklór-etán, aromás szénhidrogének, mint benzol és toluol, és éterek, mint dietil-éter, tetrahidrofurán és dimetoxi-etán.

Előnyös savmegkötőszerek például a szerves aminok, mint piridin, 4-dimetil-amino-piridin, trietil-amin, tri-n-butil-amin és tere-oktil-amin.

A reakciót általában -20 °C és 80 °C, előnyösen 0 °C és 20 °C között hajtjuk végre, szokásosan 10 perctől 24 óráig, vagy 30 perctől 3 óráig.

A (XIV) általános képletű vegyületet (X) általános képletű vegyületté plvileg bármely ismert eljárás útján redukálhatjuk. Ügyelni kel) azonban arra, hogy az 5-helyzetben végbemenő redukdón kívül a molekula egyéb része ne szenvedjen változást, úgyhogy ezért a redukciót előnyösen anionos hidrogénnel hajtjuk végre. Anionos hidrogént szolgáltató redukálószer például a nátrium-bór-hidrld és a diborán.

A redukciót általában közömbös oldószerben, mint például metanolban, etanolban, dimetil-éterben, tetiahidrofuránban vagy benzolban, 0°—20 °C hőmérséklettartományban hajtjuk végre, 10 perc — 3 óra reakcióidőt alkalmazva.

Az R20-alkilcsoport például metil-, etil-, propil- és butilcsoport, előnyösen etilcsoport lehet.

A (Xll) általános képeltű 13-hidroxi-5-keto-S541A antibiotikumok a (XV) általános képletű 5-keto-S541A alapvegyületből állíthatók elő oly módon, hogy egy (XV) általános képletű vegyületet egy R2 t-COOH (XVI) általános képletű sav - ahol R2! hidrogénatomot vagy C1-C4 alkilcsoportot jelent — jelenlétében szelén-dioxiddal reagáltatunk.

E reakció az S541A antibiotikus 13-helyzetének allil-típusú konfigurációjában végbemenő oxidációt képvisel és ezt úgy hajtjuk végre, hogy a (XV) általános képletű vegyületet a (XVI) általános képletű sav jelenlétében szelén-dioxiddal reagáltatjuk. Olyan esetben, amikor a (XVI) általános képletben R3j jelentése Ci-C4-alkilcsoport, valamennyi egyenes vagy elágazó láncú C1-C4-alkilcsoport szóba jöhet. Előnyös (XVI) általános képletű sav a hangyasav és ecet-4