198051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-4,5' (6H)-kinolin]-2,5-dion származékok előállítására
1 2 1 normál nátrium hidroxidban felvesszük, és 55 °C hőmérsékleten 15 percen át keverjük. A pH-értéket 8,5-re állítjuk, és az elegyet jégfürdőn lehűtjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 1,33 Pa nyomáson, 55 °C hőmérsékleten szárítjuk 20 órán át, és így 1,9 g (8,6%) (4,23 mmól) cím szerinti terméket kapunk. Op.: 184-185,5 °C, *20,7 ° (DMSO-d6, c=l). Az NMR (DMSO-d6) spektrum 1:1 só-adduktot mutatott: 8,18 (d, 1H, J=3Hz), 7,2-7,5 (m, 5H), 6,97 (s.lH), 5,56 (s,2H), 4,04 (s, 2H), 1,65 -2,9 (m, 7H), 2,6 (s, 3H), 0,9 (d, 3H, J= 3Hz), 0,91 (d, 3H, J=3Hz). 6’) lépés 4>5’S,7’S3,-k]ór-7’,8’-dihidro-7’-metil-spiro[imidazolidin-4,5 '(6 ’H)kinolin]-2,5 -dión 1,9 g (4,23 mmól) 5‘) lépésben nyert 1:1 sót 20 ml jégecetben 2 órán át visszafolyatás közben forralunk. Az elegyet ezután vákuumban olajjá pároljuk be, melyet ezután vízzel triturálunk, jégfürdő hőmérsékletén, és így szilárd anyagot kapunk, melyet szűréssel elválasztunk, és 1,33 Pa nyomáson, 23 °C hőmérsékleten szárítunk. Ily módon 1,0 í anyagot nyerünk, melynek forgatóképessége [®]D “ *131,2° (DMSO-dft, c=l). Az anyagot 50 ml forró acetonban felvesszük, majd hűtjük és részben be pároljuk, így kis mennyiségű szilárd anyagot kapunk. Ezt szűréssel elválasztjuk, és az anyalúg térfogatát további acetonnal 50 ml-re egészítjük ki, és az oldatot ismét szűrjük, a szilárd anyag eltávolítására. Az acetonos oldathoz 50 ml dietil-étert adunk, és a tiszta oldatot 60 órán át lassan hagyjuk bepárolódni. Két különböző típusú, szilárd anyag keletkezik: egy fehér por és egy határozott alakú, lemez-szerű kristályos termék. Ezeket mechanikus úton elválasztjuk. A por mennyisége 300 mg (meglágyul olvadás előtt), op.: 195-200 °C, [<*]£? = *133 ° (DMSO-dé, c= 1).WA kristályos anyag mennyisége 371 mg (1,27 mmól), és ez a cím szerinti vegyület, op.: 130-135,5°C [ajfo2 =+159° (DMSO-d6, c=l). ÍR (KBr): 3452,3317,3)44,3058,2953, 2921, 2871,2765, 1758, 1725, 1665, 1451,1400, 1295,926,780,754,742. NMR (DMSO-d6): 8,50 (d, 1H, J=3Hz), 8,35 (széles s, 1H), 7,68 (d, 1H, J=3Hz), 1,5-3,1 (m, 5H), 1,05 (3M, d, J=3Hz), analízis céljára 1,33 Pa nyomáson, 100 °C hőmérsékleten 60 órán át végzett szárítással nyertünk terméket. Analízis a Ci j H> 2CIN3O2 képlet alapján: számított: C: 54,24, H: 4,55, N: 15,81%, mért: C: 54,17, H: 4,53, N: 15,77%. 7’) lépés 4,5’R,7’R,3’-Klór-7\8’-dihidro-7’-metil-spiro[imidazolidin-4,5’(6’H)-kinolin]-2,5-dion 14,0 g (49,3 mmól) rel-5S,7S,5-[(amino-karbonil)-aminol-3-klór-7-metil-7,8-dihidro(6H)kinolin-5-karbonsavból és 9,95 g (49,3 mmól) (1 R2S)-(-)-L-efedrin-hidrokloridból kiindulva 9,3 g (10,7 mmól) sót kapunk, melynek olvadáspontja: 169- 172 °C. [a]|y = = —0,16° (DMSO-d6, c=l). Az anyalúgot, mely az 5R,7R-dihidro-kinolin-karbonsavban dúsult fel, pH= = 7 értékre állítjuk, és vákuumban szobahőmérsékle ten bepároljuk, miközben az oldószert nitrogén áram ban távolítjuk el, így' nyers, szilárd anyagot kapunk, mely 14,7 g (32,7 mmól) dihidro-kinolin-karbonsav -1-efedrin-só, melyben az 5R,7R-kinolin-karbonsav van feldúsulva. Ezt megfelelő mennyiségű vizes bázis ban felvesszük, teljes oldódásig, és az L-efedrint me tilén-kloriddal történő extrakcióval eltávolítjuk. A vizes fázis pH-értékét 3,3-ra állítjuk, és a kapott 5- -((amino-karboníl)-amino]-3-klór-7-metil-7,8-dihidro(6H)kinolin-5-karbonsavat szűréssel elválasztjuk, majd 1,33 Pa nyomáson, 55 °C hőmérsékleten szárítjuk. Dy módon 4,52 g terméket kapunk, melynek olvadás pontja 189—191,5°C. Ezt az anyagot 0,64 g nátrium-hidroxid 16 ml vízzel készített oldatában oldjuk 22 °C hőmérsékleten, majd 3,2 g (15,86 mmól) (1S,2R> -(<-)-D-efedrin-hidrokloridot adunk hozzá, és a pH -értéket 8,5-re állítjuk. Az oldatot keverjük és jég fürdőn lehűtjük. A kapott csapadékot szűréssel elvá lasztjuk, és 55 °C hőmérsékleten, 1,33 Pa nyomáson szárítjuk 20 órán át, és így 3,68 g sót kapunk, op.. 176.5- 179,5 °C, = -15,0° (DMSO-d*, c= 1). Az anyagot 8 ml 1 normál nátrium-hidroxídban 55 °C hőmérsékleten oldjuk, a pH-értéket 8,5-re állít jak, és a kapott szilárd anyagot szűréssel elválaszt juk, és 1,33 Pa nyomáson, 55 °C hőmérsékleten szárítjuk. Uy módon 3,06 g terméket kapunk. Op.: 186.5- 188 °C, [ajff » -20,0° (DMSO-d6, c= 1). Az anyagot 7 ml 1 normál nátríum-hídroxidban 55 °C hőmérsékleten oldjuk. A pH-értéket 8,5-re állítjuk, és a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, és 1,33 Pa nyomáson, 55 °C hőmérsékleten 20 órán át szárítjuk. Így 2,2 g szilárd terméket kapunk, op. 186-187 °C, = -22,1° (DMSO-dé, c= 1). Az anyagot 20 ml j^ecetben felvesszük, és 2 órán át ■/issza folyat ás közben forraljuk. A reakdóelegyet lehűtjük, és vákuumban olajjá koncentráljak. Ezt vízzel trituráljuk, és a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk, 1,33 Pa nyomáson 55 C hőmér sékleten szárítjuk 20 órán át, és így 1.01 g szilárd anyagot kapunk. Op.: 124-131 °C, [a]f) = -140,8° (DMSO-d5, c= 1). A tiszta acetonos oldat lassú bepárlásával 525 mg lemezes, kristályos anyagot kapunk. Op.: 132-140 °C, [ojfj1* - 147,0° (DMSO- dé, c= 1). Ezen kristályok egyikét elválasztjuk, gyorsan epoxigyantával borítjuk, az oldószer-veszteség megakadályozására, és egykristályos, röntgen-diffrakciós vizsgálatot végzünk. A cím szerinti vegyület abszolút konfigurációja és szerkezete: 4,5’R,7’R,3’-klór-7\8’-dihidro-7’-metil-spiro[imidazolidin-4,5’(6’Hjkinolin]-2,5-dionnal adódik, mely egységenként 1 molekula vizet és 1 molekula acetont tartalmaz Analitikai vizsgálathoz egy mintát 100 °C hőmérsék létén, 1,33 Pa nyomáson szárítunk. Analízis Ci2Hl2ClN302 képlet alapján: számított: C: 54,24, H:4,55, N: 15,81%, mért: C: 54,20, H: 4,56, N: 15,78%. Az alábbiakban néhány, találmány szerinti optikai izomer aktivitását hasonlítjuk össze a szorbinolé val. Az 1CS 0 -értékeket úgy határoztuk meg, hogy rész legesen tisztított, humán placenta aldóz reduktózt kivitettünk Gabbay és Kenoshita [Methods in Enzimology, Vol. XL1, 159. oldal) módosított eljá rása szerint. Az NADPH-oxidációt spektro-fotome-198.051 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 10
