198051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-4,5' (6H)-kinolin]-2,5-dion származékok előállítására
1 2 rel4,5'S,7'S,8'SSpiro(únida/,olidin4,5’(6'H)~ kinolin]-7 ’,8'-dihidro-8’-hidroxi-2,5-dion A IÍPLC ötödik csúcsának megfelelő anyagot dietiléterből átkristályosítjuk, op.: 238 241 C. Az alábbi magmágneses rezonancia spektrum alapján az anyag megfelel a címbeli szerkezetnek. NMR (DMSO-d6): 11,06 (e, sz. s, 1H), 8,71 (s, W), 8,56 (m, 1H), 7,5 (m. 1H), 7,37 (m, 1H), 5,40 (d, 1H), 4,37 (sz, s, 1H, 8’-H,D20 hozzáadás, J= =2,5Hz), 2,32 (t, 1H), 2,14 (m, 1H), 1,59 (d, Ifi), 1,06 (d, 3H) ppm. 6. példa Spiro[imidazolidin-4,5'(6'H)-kinolin]-7',8’-dihidro-3’-klór-7’-nietil-2,5-dion 28,8 mg (0,44 mmól) káliumcianid és 100 mg (1,04 mmól) ammóniumkarbonát 4 ml etanol és 4 ml víz elegyében készült oldatához 40 mg 7,8-dihidro-3- -klór-7-metil-kinolin-5(6H)-ont adunk és a reakcióelegyet 24 óráig 65 °C-on keverjük. Ezután további 101 mg ammónlumkarbonátot adunk hozzá és a melegít&t 72 óráig folytatjuk. Ekkor további 101 mg ammóniumkarbonátot 3 ml etanolt és 2 ml vizet adunk az clcgyhez, majd 24 óráig 65 °C-ra melegítjük. További 101 mg ammóniumkarbonátot adunk hozzá és a melegítést 6 napig folytatjuk. A sötét reakcióelegyből az etanolt vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk és pH értékét vizes sósavval 7 értékre állítjuk be. Az elegyet kétszer 50 ml etilacetáttal extrahaljuk. Az extraktumot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban bepároljuk. 30 mg sötétzöld szilárd anyagot kapunk. Nagyfelbontású tömegspektroszkópiás vizsgálat szerint a terméket tartalmazza. A Ci2Hi2Nj02C1 képlet alapján számítolt molekulatömeg: m/e 265,0619, a talált molekulatömeg: 265,0624. Előállítás 3-Klór-7-metil-7,8-dihidro-kinolin-5(6H)-on 2,14 g (0,018 mól) 2 klór-3-(dimetil-amino)-akrolein 20 ml dimetilformamidban készült oldatához 2,25 g (0,018 mól) 3-amino-5-metil-ciklohex-2- -enont adunk. A reakcióelegyet 40 óráig visszafolyatás mellett forraljuk. Az oldószer nagy részét vákuumban ledesztilláljuk, a maradékot petroléterrel eldolgozzuk és vákuumban betöményitjük. Ezt az eljárást háromszor megismételjük. A kapott ánibra színű olajat 50 ml etilacetáttal eldolgozzuk és a fekete oldhatatlan port leszűrjük. Az etilacetátos anyalúgot vákuumban bepároljuk és 1,54 g sötétbarna olajat kapunk. Ezt az anyagot (0,93 g) szilikagélen, etilacetát eluens alkalmazásával oszlopkromatografáljuk- A 0,45 Rj- értékű anyagot izoláljuk és barna olajos anyagot kapunk. Az alábbi spektroszkópiai adatok alapján a termék fő tömegében a címbeli vegyületet tartalmazza. MS bázis csúcs m/e 195, arány 195:197, ahol.3:1 megfelel a klór izotópoknak. NMR DMSO-d6). 8,78 (d, 1H, J=2,5Hz), 8,15 (d, 1H, J=2,5Hz), 2,2-3,2 (m, 5H), 1,14 (d, 5H) ppm. 7. példa (5’R)- és (5’S)-3’-k]ór-5’,6’,7’,S’-tetrahidro-1 -[(R)T -fenil-etil-karbamoiljspirofimidazolidin-4,5’-kinolin|-2,5-dion Lánggal szárított edényben, nitrogén atmoszfé rában 0,82 g (0,02 mól, 60%-os olajos diszperzió) nátrium-hidridet mosunk hexánnal az olaj eltávo Irtására, majd 60 ml vízmentes dimetil-formamidot adunk hozzá, és ezután 5,13 g (0,02 mól) racém diont. Az elegyet 30 percen át 25 °C hőmérsékle ten tartjuk, majd a kapott fehér szuszpenziót 3,0 g (0,02 mól) R-(*)a-metil-benzil-izodanáttal (aldrich Chem. Co.^ kezeljük, a reakcióelegyet további 18 órán át 25 C hőmérsékleten keverjük. Ez idő eltelte után a vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat (etil acetáthexán 1:1 arányú elegye) csak a diasztereo mer párt mutatta. A reakcióelegyet 300 ml jég—víz Hegyre öntjük, keverjük, majd 1 normál sósav hozzáadásával plf-értékét 4-re állítjuk, és a keletkezett csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk, és szárítás után 8,3 g (98%) diasztereomer elegyet kapunk. A kapott elegy 6,6 g-ját minimális mennyiségű etil-acetátban oldjuk, és szilikagéllel töltött oszlo pon (0,035-0,07 mm szemcseméret, 75x300 mm) eluáljuk, eluensként etil-acetátáiexán 1:3 arányú elegyét alkalmazva. Ily módon a következő vegyületeket nyerjük: a) 1,84 g (56%) tiszta S,R-diasztereomert, op : 95 100 °C (elsőként lejövő frakciók). Analízis a C2oHI9N4 03ö x 1/2 hexán képlet alapján: számított: C: 62,51, H: 5,93, N: 12,28%, mért. C: 62,27, H: 5,68, N: 12,41%. NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1,42 (d, 3H), 1,95 (bs. 1H). 2,22 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 2,85 (m, 2H), 4,80 (m, IH), 7,10-7,36 (m, 5H), 7,95 (s, 1H). 8,36 (d, 1H), 8,41 (s, 1H). b) 2,04 g vegyes frakciót. c) 1,50 g (45%) tiszta R,R-diasztereomert, op.. 80-100 °C (végsőnek lejövő frakciók). Analízis a C20H19N4O3CI x 1/2 hexán képlel alapján: számított. C: 62,51, H: 5,93, N: 12,28%, mért: C: 62,27, H: 5,49, N: 12,26%. (5'S)-3’-klór-5\6\7’,8’-tetrahidro-limidazolidin4,5’-kinoUn]-2,5-dion Az S, R-diasztereomer (1,73 g, 4,43 mmól) és 4,68 g nátrium-metoxid (86,8 mmól, Fisher Scientific) 50 ml vízmentes tetrafüdro-furánnal készített elegyét nitrogén atmoszférában 18 órán át visszafolyatás közben forraljuk, mely idő elteltével a vékonyréteg -kromatográfiás vizsgálat (etil-acetátdiexán 1:1 arányú elegye) csak kismennyiségű reagálatlan kiindulási anyagot mutat. Ezután a reakcióelegyhez további 2,4 g (44,4 mmól) nátrium-metoxidot adunk, és a visszafolyatás közben végzett forralást további 18 órán át folytatjuk. Vékonyréteg-komatográfiás vizsgálat során csak a kívánt hidantoin volt kimutatható, és egy egészen gyenge, gyorsan haladó folt, mely állás közben elhalványodott. A szuszpenziót ezután 25 °C hőmérsékletre hűtjük, vákuumban bepároljuk. 100 ml vízzel hígítjuk, szűrjük és 1 normál sósavval 198.051 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 6
