198051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-4,5' (6H)-kinolin]-2,5-dion származékok előállítására
1 2 pH-értékét 5-re állítjuk be. A kapott fehér, szilárd anyagot szűrjük, vízzel mossuk, levegőn szárítjuk, és metanol-kloroform elegyből átkristályosítva finom, fehér tűket kapunk. Kitermelés: 0,848 g (78%), op.: 256- 258 °C, [a]í5= ♦ 42,75° (CH3OH). Analízis a C| |Hi0N302CI képlet alapján: számított: C: 52,50, H: 4,01, N: 16,70%, mért. C: 52,71, H. 4,23, N: 16,51%. NMR (300 MHz, DMSO-dé): 1,92 (m, 2H), 2,15 (m, 2H), 2,90 (t, 2H), 7,62 (s, 1H), 8,50 (s, 1H), 8,57 (s,lH). Hasonló módon, 1,5 g 93,75 mmól) R.R-diasztereomert és 5,94 g (110 mmól, 30 mólegyenértéknyi) nátrium-metoxidot 50 ml vízmentes tetrahidro-furánban 18 órán át visszafolyatás közben forralva, majd az előzőekben megadottak szerint feldolgozva és metanol-kloroform elegyből átkristályosítva 0,890 g (94%) fehér, tűs anyagot kapunk, op.: 258-259,5 °C, [a]2 5 = -42,1° (CH3OH). Analízis a Ct iH10N3O2C1 képlet alapján: számított: C: 52,50, H: 4,01, N: 16,70%, mért: C: 52,71, H: 4,23, N: 16,51%. 8. példa A 3'-klór-7’,8’-dihidro-7'-metil-spiro(imidazolidin-4,5’(6’H)kinolin]-2,5-dión 4,5'S7’S- és 4,5’R7’R enantiomerjei kémiai tulajdonságainak összehasonlítása A két enantiomer ÍR (KBr) spektrumát összehasonlítottuk, és a kísérleti hibán belül azok azonosak voltak, ugyanakkor eltértek a racemát spektrumától. A racemát ugyanis 907 cm'1 hullámszárnnál sávot mutat, mely az enantiomerek egyikénél sem mutatható ki. Ugyanakkor az IR vizsgálat felbontóképességének hibahatárán belül megállapítható volt, hogy egyik enantiomer sincs szennyezve a másikkal. A két enantiomer tisztaságának további meghatározására diasztereomer-származékot készítettünk a királis ( R)-(+ )-ct-me t il -be n zi 1 -i zo ci an át t a I, amely kereskedelmileg hozzáférhető, és az Aldrich Chemical Company gyártmánya. Mindkét enantiomer hidantoint (20 mg, 0,075 mmól) 2 mg (0,083 mmól) nátrium-hidriddel reagál - tattuk 5 ml vízmentes dimetil-formamidban. A világossárga, átlátszó oldatokhoz 12 ml (0,083 mmól) (R)-(+)-a-metil-benzil-izodanátot adtunk, és a reakciót 2 órán át 22 °C hőmérsékleten keveréssel folytattuk, majd ez idő elteltével az elegyeket vákuumban bepároltuk, és a maradékot vízzel trituráltuk. Ezután a visszamaradt anyagot 1 normál sósavval trituráltuk, és etil-acetátban oldottuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A pozitív forgatóképességű 4,5'S7’S-hidantion karbamid-adduktuma 1,01 delta értéknél meri! dubletet mutat, és 0,96 delta értéknél nem mutatható ki düblet, míg a negatív forgatóképességfl 4,5’R7’R-hidantion karbamid-adduktja 0,96 delta értéknél mutat metil dubletet, és az 1,01 deltánál nem látható düblet. Az NMR spektroszkópia hibahatárán belül egyik enantíomerben sem volt kir mutatható a másikra utaló szennyezés. 9. példa Rel4,5’R,7’S-3’-Klói-7’,8’-dihidro-7’*metil--spiro[imidazoÍidin4,5’(6’H)-kinolin]-2,5-dion 6,7 g rel4,5’S,7’S- és rel4,5’R,7’S-3’-klór-7\8'-dihidro-7’-metil-8piro[imidazolidin4,5’(6’H)-kinolin]-2,5-dion kezdeti 70:30 arányú elegyét 14 napon át '00 ml pH= 9,5 értékű 1:1,6 arányú formamid-víz oldatban keverjük. A szuszpenziót szűrjük, és az átlátszó anyalúgot 3,9 pH-értékre savanyítjuk, majd a kapott szilárd anyagot szűréssel elválasztjuk. Az NMR analízis a két diasztereomer 50:50 arányú elegyét mutatja. Az eljárást a szilárd anyagon megismételve, a rel4,5’S,7’S- és rel4,5’R,7’S diasztereomerek 38:62 arányú elegyéhez jutunk. Ezt az anyagot forró acetonból átkristályosítjuk, majd lassan történő lehűtés és szárítás után (1,33 ft) 2,0 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 307 °C. NMR (DMS0-d6): 8,78 (s, 1H, NH), 8,53 (d, 1H, J=2Hz), 7,59 (d, 1H, J=2Hz), 1,7-3,0 (m, 5H), 1,10 (d, 3H, J=2Hz). Analízis a Ci2Hi2GN302 = 1/3 H20képlet alapján: számított: C: 53,05, H: 4,70, N: 15,46%, mért: C: 53,22, H: 4,27, N: 15,40%. 10. példa A reakciót lásd az A-reakdóvázlaton la)lépés 7-Metil-3-nitro-7,8-dihidro(6H)kinolin-5-on 39,88 g (0,2539 mól) nitro-malonaldehid, náttium-só-monohidrát [előállítását lásd Org. Syn, Coü., 4. kötet, 844 (1963)] 150 ml dimetil-formamiddal készített elegyét 2 órán át 48 g aktivált 4A molekula szűrővel rázatjuk,a víz eltávolítására. A molekula szűrőt szűréssel elválasztjuk, majd kismennyiségű száraz dimetil-formamiddal mossuk. Az egyesített szerves fázisokat 75 ml száraz piridinhez adjuk, és -10°C-ra hűtjük. Az oldathoz 48,4 g (0,2539 mól) p-toluol-szulfonil-klorid 100 ml meleg dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük. A hozzáadás során a hőmérsékletet 0 °C vagy az alatti hőmérsékleten tartjuk. A reakcióelegy vöröses színű lesz, és az oldatot ezután 22 °C-ra hagyjuk melegedni, és cserszinű csapadék keletkezik. A szuszpenzióhoz lassan 28,89 g (0,2308 mól) 3-amino-5-metil-2-ciklohexanont adunk [előállítását lásd Arch. Pharm., 294 , 759 (1961)], mialatt a reakcióelegy színe ismét vörössé válik. 20 órás, 22 °C hőmérsékleten végzett keverés után az elegyet 600 ml vízre öntjük, és kétszer etil-acetáttal extraháljuk, majd 1 normál nátrium-hidroxid-oldattal mossuk, és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk. Az elegyet vákuumban bepároljuk, és a maradékot dietil-éter-petrol-éter 1:1 arányú elegyével mossuk. Ily módon 37 g nyers, barna színű, szilárd anyagot kapunk. Vízzel történő átkristályosít ás után a maradékot 22 °C hőmérsékleten, 1,33 Pa nyomáson szárítjuk, és ily módon 27,6 g (76%) halványbarna port kapunk, melynek olvadáspontja 68—70 NMR (CDCI3): 9,49 (d, 1H, J=2Hz), 9,0 (d, 1H, J* *2Hz), 3,40 (d, 1H), 2,90 (m, 2H), 2,50 (m, 2H), 1,27 (d, 3H, J=3Hz). 198.051 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 7
