198051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-4,5' (6H)-kinolin]-2,5-dion származékok előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás új spiro[iinidazo!idin- 4,5'(6II)-kinolin]-2,5-dion-származékok előállítására, melyek bizonyos diabetikus cukorvizelésbői eredő krónikus betegségek, mint például diabetikus szürkehályog, recehártya bántalom és neurosis kezelésére alkalmasak. Az utóbbi időben számos kutatás folyt hatásosabb diabetes ellenes szerek előállítására. Általában ezek során új szerves vegyületeket, különösen szulfonil-karbamidokat állítottak elő, amelyek orálisan adagolva jelentősen csökkentik a vér cukortartalmának szintjét. Azonban kevés ismeretes a szerves vegyületek krónikus diabetes komplikációk megelőzésében vagy csökkentésében, például diabetikus szürkehályog, neurosis és recehártya bántalom ellen kifejtett íratásáról. A 3.821.383. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban áldoz reduktáz inhibitorokat, mint például az 1,3-dioxo-lH-benzo(d,e]izokinolin-2(3H)-ecetsavat és származékait írták le, mint ilyen betegségek kezelésében alkalmazható anyagokat. A 4.117.230. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban bizonyos hidantoinokat írtak le, amelyek mint áldoz reduktáz inhibitorok diabetes komplikációk kezelésére alkalmasak. Ezek az áldoz reduktáz inhibitorok emberekben és más állatokban inhibiálják az áldozok, például szorbitollá és galaktitollá történő, redukcióját szabályozó áldoz reduktáz enzimet. Byen módon a nem kívánt galaktitol feldúsulás a szemlencsében, vagy perifériás idegkötegekben és a vesékben a különféle diabetes betegségek esetében, megelőzhető vagy csökkenthető. Ennek megfelelően ilyen vegyületek terápiásán alkalmazhatók, mint áldoz reduktáz inhibitorok bizonyos krónikus diabetes komplikációk, mint például szembántalmak gyógyítására, mivel ismeretes, hogy a szemlencsében a poliolok jeleni été szürkehályog kifejlődéséhez vezet.. A 3.985.888. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban Carr és munkatársai leírtak bizonyos spiro-alkanon-iniideket, és ezeket mint szedatívumokat alkalmazták. A 0065392. számú közzétett európai szabadalmi bejelentésben leírtak bizonyos spiro-szukcinimid származékokat és ezek áldoz reduktáz inhibiáló hatását. A találmány tárgya eljárás az (1) általános képletű spiro-hetero-azolonok előállítására, ahol az általános képletben A jelentése metilén-csoport, mctincsoport vagy hidroxi-me ti) én-csoport, Y jelentése metilén-csoport vagy (1-4 szénatomos alkil)-metilén csoport, Z jelentése hidrogénatommal szubsztituált nitrogénatom, Q jelentése nitrogénatom vagy nitrogén-oxid-csoport, és X a 3’-helyzetben található és jelentése hidrogénatom vagy halogénatom. A találmány szerinti eljárással előállított előnyös vegyületek, amelyekben az (1) általános képletben Y jelentése metil-metilén-csoport és A jelentése metilén-csoport vagy hidroxi-metilén-csoport és X jelentése hidrogénatom vagy klóratom. A találmány szerinti eljárás tárgykörébe beletartoznak az optikailag aktív izomerek elegyei és a részben vagy teljesen rezolvált optikailag aktív izomerek előállítása is. A fenti vegyületekből gyógyszerészeti készítmények állíthatók elő úgy, hogy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagot vagy hígítóanyagot és az (1) általános képletű vegyületet keverjük össze. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek spiro-(imidazolidin-oxazo)idin- vagy tiazolidin4,5’[6’H]kinolin vagy kinolin-N-oxid)-2,5-dionok. A vegyületek a 3’ helyzetben X csoport szubsztituenst tartalmazhatnak, és lehetnek 7 ’ ,8'-dihidro-s zármazékok. A diasztereomereket a szakirodalomban ismert módszerekkel, például alkalmas oldószerből, mint például izopropanolból végzett átkristályosítással, vagy alkohol-éter oldószereleggyel, például izopropanol-dietiléter eleggyel végzett eldolgozással lehet elválasztani egymástól. Amennyiben X jelentése halogénatom, ez lehet fluoratom, klóratom, brómatom vagy jódatom. A „Szintézis vázlat"-ban bemutatjuk a találmány szerinti (1) általános képletű vegyület előállítási eljárását. Az (1A-D) általános képletű vegyületek az (1) általános képletű vegyület egyes alcsoportjait képezik és beletartoznak a találmány szerinti eljárás tárgykörébe. A (II) képletű kiindulási diketont valamely oldószerben, például benzolban, amely a reakcióban keletkező víz a/eotróp elegyként való eltávolítására alkalmas, visszafolyat ás melletti forralás közben, ammóniával reagáltatjuk és a (111) ááltalános képletű keton-enamint állítjuk elő. Amennyiben az általános képletben X jelentése hidrogénatom, a (111) általános képletű vegyületet poláris, aprotikus, szerves oldószerben, mint például dimetil-formamidban, kezdeti, körülbelül —10 °-25 °C közötti, előnyösen körülbelül 0 °C hőmérsékleten, propinallal reagáltatjuk, majd a reakcióelegyet körülbelül 15-90 percig, előnyösen körülbelül 45 percig, körülbelül 100°—153 °C közötti, előnyösen körülbelül 153 °C hőmérsékletre melegítjük, és a (IV) általános képletű tetrahidrokinolin származékot állítjuk elő, ahol az általános képletben X jelentése hidrogénatom. 'Amennyiben X jelentése hidrogénatomtól eltérő csoport, az (V) vagy (VI) általános képletű ismert, vagy ismert vegyületekkel analóg módon előállítható alkén-aldehidet reagáltatjuk poláris, aprotikus,szerves oldószerben, például dímetilformamidban körülbelül -10 ° — *25 C kezdeti hőmérsékleten a (III) általános képletű vegyülettel. Majd a reakcióelegyet körülbelül 100° — 153 °C hőmérsékletre melegítjük és a (IV) általános képletű tetrahidro-kinolin származékot állítjuk elő. A (IV) általános képletű vegyület például a 4.117.230. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi eljárásban leírt módszerrel az (1A) általános képletű vegyületté alakítható. A (IV) általános képletfl vegyületet alkálifém daniddal (például nátrium-cianiddal vagy kálium-cianiddal) és ammóniumkarbonáttal kondenzáljuk és a kívánt spiro-hidantoin végterméket kapjuk. A reakciót általában a reakcióban inert, mindkét reagenssel elegyedő, poláros, szerves oldószerben hajtjuk végre. Előnyösen alkalmazható oldószerek a ciklusos éterek, például a dioxán és a letrahidrofurán, a kis szénatomszámú alkilén-glikolok, például az etilénglikol és a trimetilén-glikol, a vízzel elegyedő kis szénatomszámú alkanolok, például a metanol, az etanol és az izopropanol, valamint az N,N-di(kis szénatomszámú alkil>kis szénatomszámú 198.051 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
