198051. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spiro [imidazolidin-4,5' (6H)-kinolin]-2,5-dion származékok előállítására
1 2 alkanoamidok, például az N.N-dimetil-formanűd, az N,N-djetiI*formamid és az N,N-dimetil-acetamid stb. A reakciót általában körülbelül 20 °C 120 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül két óra és egy nap közötti időtartamig végezzük. Bár a reakcióban alkalmazott reagensek mennyisége bizonyos határok között változhat, előnyösen kis moláris feleslegű alkálifém cianid reagenst alkalmazunk a karbonil ciklusos kiindulási anyagra vonatkoztatva, hogy a maximális termelést biztosítsuk. A reakció befejeződése után a kívánt terméket a szokásos módszerekkel, például először a reakcióelegyet vízzel hígítva és szükség esetén forralva), majd a kapott vizes oldatot szobahőmérsékletre hűtve és megsavanyítva, így a spiro-hidantoin vegyületet könnyen kinyerhető csapadék formába hozva, nyerhetjük ki. Az (1A) általános képletű vegyületet az irodalomban ismert bármely eljárás segítségével olyan (1B) általános képletű vegyületté oxidálhatjuk, amelyben Q jelentése nitrogén-N-oxid-csoport. hgyik eljárás szerint például erre a célra körülbelül 30 térfogat%-os vizes hidrogénperoxidot alkalmazunk savas oldószerben, például ecetsavban, körülbelül 0° 100 °C közötti , előnyösen körülbelül 85 "C hőmérsékleten. Ez az eljárás nem alkalmazható, amennyiben X jelentése alkiltio-csoport, alkil-szül fi ni!-cső port vagy feniltio-csoport, hogy az X csoport kénatomjának oxidációját elkerüljük. Az (IB) általános képletű vegyület nyomnyi vizet tartalmazó ecetsavanhidriddel önmagában vagy ecetsavban körülbelül 60 °-95 °C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 95 °C hőmérsékleten rcagáltatva (IC) vagy (1D) általános képletű vegyüiettc alakítható. A kapott (Vll) általános képletű acetátot körülbelül 0° -60°C hőmérsékleten, előnyösen körülbelül 25 °C hőmérsékleten, vizes oldószerben, mint például vizes tetrahidrofuránban, vagy vizes dío.;ánban körülbelül 10-14 pH értéken, előnyösen 13 pH értéken a kívánt (IC) vagy (ID) általános képletű vegyületté alakíthatjuk. A termékből képződő vizes hidroxíd oldat függ a reakció hőmérséklettől és a pH-tól. A találmány szerinti eljárással előállított új (1) általános képletű vegyületek az áldoz reduktáz enzim hatásos inhibitorai, és diabetes krónikus komplikációk, mint például diabetikus szürkehályog, a recehártya bántalonti és neurózis kezelésére alkalmasak. A találmány tárgya eljárás ilyen jellegű megelőző kezelésre és a tünetek enyhítésére szolgáló kezelésre. A találmány szerinti anyagot a kezelést igénylő egyednek a számos módon, például orálisan, parenterálisan és helyileg is adagolhatjuk. A találmány szerinti vegyületeket orálisan vagy parenterálisan általában körülbelül 0,05—25 mg/kg testsűly/nap, előnyösen körülbelül 0,1 — 10 mg/kg testsúly/nap dózisban adagoljuk. A beteg állapotától függően ez a dózis változhat. Minden esetben az adagolást előíró orvos határozza meg az alkalmazandó dózist. A találmány szerinti eljárással előállított anyagot gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagokkal keverve egyszeres vagy többszörös dózisban adagolhatjuk. Alkalmas gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok lehetnek inert szilárd hígító vagy töltőanyagok, steril vizes oldatok, és különböző szerves oldószerek. Az új találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületek és gyógyszerészetileg elfogadható hordozóanyagok elegyítésével kapott gyógyszerészeti készítmények különböző dózis formában, például tablettaként, porként, pasztillaként, szirupként, injektálható oldatként és hasonló formában adagolhatok. Ezek a gyógyszerészeti készítmények kívánt esetben további alkotóelemeket, például ízesítő anyagokat, kötőanyagokat, kiszerelési segédanyagokat és hasonlókat is tartalmazhatnak. Így például orális adagolás céljára a tabletták különféle hordozóanyagokat, mint például nátriumcitrátot, kálciumkarbonátot és kalciumfoszfátot, különböző dezintegrátor anyagokat, például keményítőt, alginsavat és bizonyos komplex szakátokat, különböző kötőanyagokat, mint például polivinil-pirrolidont, szacharózt, zselatint és akáciát is tartalmazhatnak. Ezen túlmenően kenőanyagokat, például magnéziumsztearátot, nátrium-lauril-szulfátot és talkumot is gyakran alkalmazunk tabletta készítés céljára. Hasonló típusú szilárd készítmények alkalmazhatók lágy vagy kemény töltött zselatin kapszulák töltőanyagként is. Erre a célra előnyösen alkalmazható anyagok a laktóz vagy tejcukor, valanünt a nagy molekulasúlyú polietilén-glikolok. Amennyiben orális adagolás céljára vizes szuszpenzió vagy elixir készítendő, az alapvető aktív hatóanyagot különböző édesítő és ízesítő anyagokkal, színező anyagokkal vagy festékekkel, és kívánt esetben emulgeálószerekkel vagy szuszpcndálószerekkel, valamint hígítóanyagokkal, mint például vízzel, e tan óllal, propilénglikollal, glicerinnel és ezek elegy ével elegyítjük. Parenterális adagolás céljára az új találmány szerinti (I) általános képletű vegyületet szezám vagy földimogyoró olajban, vizes propilénglikolban vagy steril vizes oldatban alkalmazhatjuk. Az ilyen vizes oldatokat szükség esetén megfelelően pufferoljuk és elegendő mennyiségű sóoldattal vagy glükózzal izotóniássá alakítjuk. Ezek a vizes oldatok különösen alkalmasak intravénás, intramuszkuláris, szubkután és intraperitoneális adagolás céljára. Az ezekben alkalmazott steril vizes közeget a szakirodalomban jól ismert eljárásokkal könnyen előállíthatjuk. A találmány szerinti eljárással előállított (1) általános képletű vegyületeket nemcsak a fent leírt vizes parenterális adagolás céljára alkalmas gyógyszerészeti készítmény készítésében használhatjuk előnyösen, hanem szemészeti oldatok készítésére is. Az ilyen szemészeti-oldatok elsősorban a diabetikus szürkehályog helyi kezelés formájában történő gyógyítására alkalmasak, és az ilyen betegségek kezelési eljárása a találmány szerinti eljárás előnyös részét képezi. Az eljárás szerint az ilyen kezelést igénylő betegnek a diabetikus szürkehályog kezelésére a találmány szerinti vegyületeket szembe adagolt szemészeti oldat formájában alkalmazzuk, amely formált alakot a szokásos gyógyszerészeti gyakorlatnak, lásd például Remington „Pharmaceutical Sciences” 15th Edition, p. 1488- - 1501 (Mack Publishing Co., Easton, PA), megfelelően állíthatjuk elő. A szemészeti oldat az (1) általános képletű vegyületet, avagy gyógyszerészetileg elfogadható sóját körülbelül 0,01 1 súly%, előnyösen körülbelül 0,05-0,5 siíly% mennyiségben tartalmazza gyógyszerészetileg elfogadható oldat, szuszpenzió vagy kenőcs formában. Az alkalmazott vegyülettől, a betegség súlyosságától és hasonló tényezőktől függően ettől eltérő dózis koncentráció is alkalmazható, 198.05 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
