198050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telített triciklusos nitrogéntartalmú dionok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 (3aa,6/3,6aa), az oktahidro-2-oxo-ciklopenta(b)pirrol-6-ecetsav(3aa,6or,6aa) és a megfelelő metil-eszterek előállítása 14,45 g (0,055 mól) dklopentanon-2,5-dlecetsav-dimetilészter-O-metll-oximot 140 ml metanolban oldunk és az oldatot hidrogénnel kezeljük, 10%-os ródium/szén (Rh/C) katalizátort alkalmazva, 344,74x xlO3 Pa nyomáson és 50 °C-on. A keveréket szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjuk. így az oktahidro-2-oxo-ciklopenta(b)pirrol-6-ecetsav-metilészter (3aa,60,6aa), az oktahidro-2-oxo-dklopenta(b> plrrol-2-oxo-6-ecetsav-metllészter (3aa,6a,6aa) és a megfelelő savak keverékét kapjuk. A savakat SiOj-n végzett kromatográílával választhatjuk el az észterektől, az eluáláshoz 5% 2-propanolt tartalmazó metilénkloridot alkalmazva. A vízmentes dietllészterből végzett frakdonált kristályosítással elválaszthatók egymástól az izomer észterek. Az oktahidro-2-oxo-dklopenta(b)pirrol-6-ecetsav-metilészter (3aa,6/3,6aa) o.p.ja 100—110 °C, az oktahidro-2-oxo-dkJopenta(b)pirrol-6-ecetsav-metilészter (3aa,6a,6aa) o.p.-ja pedig 60-100°C. 2.2 g (0,011 mól) hexahidro-2-oxo-dklopenta(b)plrrol-6-ecetsav-metllésztert (3aa,6/3,6aa) 11 ml In nátriumhidroxid oldattal kezelünk keverés közben 50 °C-on, 15 percen át. A reakdóelegyet dietlléterrel extraháljuk és a vizes réteget Dowex oszlopon (sav alakban) engedjük át. Az eluátumot betöményítjük, majd a kristályokat kiszűrjük. Hexahldro-2-oxo-cUdopenta(b)pirrol-6-ecetsavat (3aar,6/3,5aa) kapunk, o.p. 186-189 °C. 2.2 g (0,011 mól) hexahidro-2-oxo-dklopenta(b)pírról-6-ecetsav-metilésztert 11 ml In nátriumhldroxld oldattal kezelünk keverés közben 50 °C-on, 15 percen át. A reakdóelegyet dietlléterrel extraháljuk és a vizes réteget Dowex oszlopon (sav formában) vezetjük át. Az eluátumot betöményítjük és a kristályos termék összegyűjtésére végzett szűrés eredményeként hexahidro-2-oxo-ciklopcnta(b)-pirrol-6-ecetsavat (3aa,6a,6aa) kapunk, o.p. 230-232 °C. A hexahidro-2H-dklopenta(gh)pirrolizln-2,4(l H> -dión (5aa,7aa,7ba) előállítása 1,7 g (0,0092 mól) oktahidro-2-oxo-dklopenta(b)plrrol-6-ecetsav (3aa6/3,6ao) (dsz) és a megfelelő transz Izomer - az oktahldro-2-oxo-dklopenta(b)pirrol-6-ecetsav (3aa,6a,6aa) - alkalmazásával 5,0 g ecetsavval oldatot készítünk. Az elegyet 10 percen át keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ecetsavat eltávolítjuk és a maradékot vízmentes dietlléterrel kezeljük. A maradék kristályosodik. Vákuumban végzett szubümálás után izoláljuk a kívánt hexahidro-2H-dklopenta(gh)pirrollzln-2,4(l H)-diont, (5aö,7ao, 7bo), o.p. 125—127 ®C. Az oldat betöményítése oktahldro-2-oxo-dklopenta(b)plrrol-6-acetsavat (3aa,6or, 6ao) eredményez, o.p. 230-232 °C. 2. példa A dklohexanon-2,6-diecetsav-dlmetilészter-0-me- Ül-oxim előállítása 20.2 g (0,094 mól) dklohexaonon-2,6-dlecetsavat (előállítását 1. a J.Ind.Chem.Soc. 24, p. 169-172, 1947 helyén) 200 ml metanolban oldunk és az oldatot gázalakú sósavval telítjük. Az oldatot 16 órán át visazafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradék olajat desztilláljuk, így dk]ohexanon-2,6-diecetsav-dimetilésztert kapunk, fjj. 115-120 °C 0,133x10* Pa nyomáson. 15,8 g (0,065 mól) dklohexanon-2,6-dIecetsav-dlmetllésztert 125 ml piridinben oldunk és részletekben, keverés mellett, nitrogén atmoszférában hozzáadunk 5,85 a (0,07 mól) metoxi-amln-hidrokloridot. Az elegyet 48 órán át keverjük és a keverés befejezésekor 250 ml vízzel hígítjuk. A zavaros keveréket ötször 75 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A szárított kivonatot szűrjük, betöményítjük és a maradékot desztilláljuk. Qklohexanon-2,6-diecetsav-dimetllészter-0-metU-oximot kapunk, f.p. 120—125 °C, 0,34x 10* Pa nyomáson. Az oktahldro-2-oxo-1 H4ndol-7-ecetsav-metllészter (3a<*,70,7aa) és az oktahidro-2-oxo-l H-lndol-7- -ecetsav-metílészter (3aa,7a,7aa) előállítása 11,9 g (0,043 mól) dklohexanon-2,6-dlecetsav-dimetilészter-O-metll-oxImot 10 ml metanolban oldunk és az oldatot hidrogénnel kezeljük, 10%-os ródlum/szén (Rh/C) katalizátor alkalmazásával, 368,87x10* Pa nyomáson és 50 °C-on. A keveréket szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjuk. így az oktahidro-2-oxl-1 H-indol-7-ecetsav-metilészterek (3aa,70- 7aa és 3aa,7a,7aa) keverékét kapjuk. Ezek frakdonált kristályosítással választhatók szét, vízmentes dietilészter alkalmazásával, oktahidro-2-oxo-lH-lndol-7- -ecetsav-metUészterre (3aor,7/3,7aa) - o.p. 145-148 °C — és oktahidro-2-oxo-lH-indol-7-ecetsav-metllészterre (3aa,7a,7aa) - o.p. 110-120 °C. Az utóbbi anyag kismennylségű tiszta dsz Izomert tartalmaz. Az oktahidro-2-oxo-lH-indol-7-ecetsav (3aa,7/3,7- 7aa) és az oktahidro-2-oxo-l H-lndol-7-ecetsav (3aa 7 7a,7aa) előállítása Az oktalildro-2-oxo-l H-lndol-7-ecetsav-metllészterek (3aa,70,7aa és 3aa,7a,7aa) keverékéhez keverés mellett 50 ml (0,05 mól) In nátriumhidroxid oldatot adunk. Az elegyet-30.percen át 50 °C-on keverjük. A keveréket lehűtjük, fletlléterrel extraháljuk és a lúgos vizes fázist egyenértéknyl mennyiségű 2n sósavval megsavanyítjuk. Egy másik megoldás szerint a lúgos oldatot Dower- 50W (savas) oszlopon vezethetjük át és a sarakat a szűrlet fagyasztva szárításával különítjük el. Az oktáhldro-2-oxo-lH-lndol-7-ecetsavak (3aa,7/?,7aa és 3aa, 7or,7aa) o.p.-ja 185-215 °C. Ez a keverék közvetlenül ciklizálható vagy frakdonált kristályosítással megosztható, ez vízből történik. Az oktahidro-2-oxo-lH-indol-7-ecetsav (3aa,7/3,7aa) o.p.-ja 230-2320 °C. Az oktahldro-2-oxo-1 H-indol-7-ecetsav (3aa,7a,7aa) o .p.ja 240-242 'C. A hexahldro-plrrolo(3,2,1 -hl>ndol-2,4(lH,5H>dlon (5aa,8aa,8ba) előállítása 1,1 g (0,0055 mól) keverékéből, amely az oktahidro-2-oxo-lH-lndol-7-ecetsav (3aa,7a,7aa) és (3aa,- 7j3,7aa) alakjából áll, 3,0 g ecetsav felhasználásával oldatot készítünk. Az elegyet 10 percen át keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ecetsavat és a nem reagált ecetsavanhidrid felesleget csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A maradékot vízmentes dietiléterrel kezeljük. Toluolból végzett átkristályosítás után a kívánt hexahldro-pirrolo(3,l ,l-hl)indol-2,4(1 H,5H)-dlont (5aa,8aa,8ba) kristályos szilárd 198.050 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
