198050. lajstromszámú szabadalom • Eljárás telített triciklusos nitrogéntartalmú dionok és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 anyagként különítjük el, o.p. 123-125 °C. Az oktahidror2-oxo-1 H-lndol-7-ecetsavat (3aa,7a,7aa), amely nem reagált, bepárlással és a maradék etllacetáttal végzett eldörzsölésével különítjük el, o.p. 238-240 °C. 3. és 4. példa A dklohexanon-2-ecetsav-6-propánsav-dietilészter-O-metil-oxlm előállítása 19,4 g (0,085 mól) dklohexanon-2-ecetsav-6-propánsavat (előállítását 1. a következő helyen: J.Am. Che.Soc. 74, 5114, 1952) 200 ml etanolban oldunk és az oldatot gázalakú sósavval telítjük. Az oldatot 16 órán át visszafolyató hűtő alatt forraljuk és csökkentett nyomáson betöményítjük. A maradék olajat desztilláljuk, így ciklohexanon-2-ecetsav-6-propánsav-dletllésztert kapunk. 56,8 g (0,2 mól) ciklohexanon-2- -ecetsav-6-propánsav-dletflésztert 500 ml piridinben oldunk és az oldatot 21 g (0,25 mól) metoxi-amin-hldrokloriddal kezeljük. Az oldatot 36 órán át keverjük és 1,5 liter vízben öntjük. A zavaros keveréket 5x 250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát fölött szárítjuk. A kivonatot szűrjük és betöményítjük. A visszamaradó olaj a dklohexanon-2-ecetsav-6-propánsav-dletilészter-O-metil-oxim, amelyet ebben az alakban használunk fel. A) 4aa,80,8aa) és (4aa,8a,8a«) dekáhidro-2-oxo-8-kinolín-ecetsav és etilésztereik előállítása 17,1 g (0,54 mól) dklohexanon-2-ecetsav-6-propánsav-dietilésztert. 170 ml metanolban oldunk és az oldatot hidrogénezzük,' 10%-os ródium/szén (Rh/C) katalizátorral 344,74x10J Pa nyomáson és 50’’C-on. Az oldatot szűrjük és csökkentett nyomáson betörnényítjük. A (4aa,8ß,8aa) és a (4aa,8a,8aor) dekahidro-2-oxo-8-ldnolin-ecetsav-etilészter keverékét kapjuk, o.p. 195-200 °C. Az észterekét In nátriumhidroxid oldattú való kezeléssel hidrolizáljuk, majd In sósavval semlegesítjük az oldatot. A vízből történő frakdonált kristályosítással lehetővé váUk a cisz-transzkeverék felbontása (o.p. 165-185 °C) a következőkre: (4aa,8/3,8aa) dekahidro-2-oxo-8-kinolin-ecetsav (cisz vegyület), o.p. 210—214 °C — és (4aa,8a,8acr) dekahidro-2-oxo-é-kinolin-ecetsav - (transz vegyület), o.p. 235-240 °C. Az oktahldro-4H-pirrolo(3,2,l -lj)ldnolin-2,4(l H)-dion (6aa,9aa,9ba) és az oktáhidro-4H-plrrolo- K3,2,l-^)-kinolin-2,4(lH>dlon (6aot,9a0,9b0) előállítása 3,3 (g (0,015 mól) keveréket - amely a dekahidro-2-oxo-8-klnolln-ecetsav (4aa,8a,8aa) és (4aa,8/3,8aa) alakjaiból áll - 15 g ecetsavanhidridben oldunk. Az elegyít 10 percen át keverjük és visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A nem reagált ecetsavat és ecetsavanhidridet csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot vízmentes dietil-éterrel kezeljük. A maradék kikristályosodik. A maradék vízmentes dietiléterrel való eldörzsölése után elkülönítjük a tiszta dsz terméket, az oktahidro-4H-pirrolo(3,2,14j)kinolin-2,4(lH)-diont (6afl,9aa,9ba), o.p. 133-135 °C. A visszamaradó terméket - amely főként oktahidro-4H-pirrolo(3,2,1 - jj)klnolin-2,4(lH)-diont (6aa,9aß,9bß) tartalmaz kromatografálással tisztítjuk, szlÚkagélt használva Lobar oszlopban. Az eluálást etllacetáttal végezzük. Tiszta oktahidro-4H-plrrolo(3,2,1 -tj )kinoUn-2 4( 1 H)-diont (6aa9aß,9bß) kapunk, o.p. 118-120 °C. 5. példa A ciklohexanon-2,6-dipropánsav-dimetilészter-0- -metil-oxim előállítása 30 g (0,1 mól) dklohexanon-2,6-dipropánsav-dietllészter — előállítását L a következő helyen: J.Am. Chem.Soc. 89, p. 217,1963 - 500 ml piridinnel elkészített oldatát 21 g(0,25 mól) metoxl-amln-hidrokloriddal kezeljük. Az oldatot 36 órán át keverjük és 1,5 liter vízbe öntjük. A zavaros keveréket ötször 250 ml kloroformmal extraháljuk. Az egyesített kivonatokat vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk. A kivonatokat szűrjük és betöményítjük. Olajként marad vissza a dk]ohexanon-2,5-dipropánsav-dietiléter-0-metil-oxim, amelyet ihint ilyet használunk fel. A (4aa,80,8aü) dekahidro-2-oxo-8-kinoHn-propánsav és etilészter (dsz) előállítása 62.7 g (0,19 mól) dklohexanon-2,6-dlpropánsav-dietilészter-O-metil-oxlmot 630 ml etanolban oldunk és az oldatot hidrogénnel kezeljük, 10%-os ródium/C alkalmazásával 344,74xl03 Pa nyomáson és 50 °C- on. A keveréket szűrjük és csökkentett nyomáson betöményítjük. (4aa,8p,8aa) dekahidro-2-oxo-8-klnoün-propánsav-etilésztert (dsz) kapunk, o.p. 45-50 °C a vízmentes dietilészterből és n-pentánból való átkristályosítás után. 5,1 g (0,02 mól) (4aűt,80,8aa) dekalüdro-2-oxo-8-klnoíin-propánsav-etllésztert (dsz) IN (0,02 mól) nátriumlrldroxiddal kezelünk, keverés közben. 50 °C-on 20 percen át. Az oldatot dietiléterrel extraháljuk és a vizes réteget - amely lúgos - 20 ml (0,02 mól) In sósavval megsavanyítjuk. Kikristályosodik a (4aa,80,8aa) dekahidro-2-oxo-8-kinolin-propánsav, amelynek o.p.-ja etanolból való átkristályosítás után 163-164 °C. A dekahidro-3H,5 H-benzo(l) )kinolizin -3,5 -dión (7ao,l 0ao:,l 0b j) előállítása 20 g (0,044 mól) (4aa,80,8aa) dekahidro-2-oxo-8-kinoUn-propánsavat 50 g ecetsavanhidridben oldunk. Az elegyet keverjük és 15 percen át visszafolyató hűtő alatt forraljuk. Az ecetsavat és a nem reagált ecetsavanhidridet csökkentett nyomáson eltávolítjuk és a maradékot vízmentes dietiléterrel kezeljük. A maradék kikristályosodik. Vízmentes dietiléterrel való eldörzsölés után a káresett dekahidro-3H,5H-benzo(iJ)klnolizín-3,5-dlont (7aa,10a,10ba) kapjuk, o.p. 95- 97 °C. 6. példa A cikloheptanon-2,7-diecetsav-dimetilészter előállítása 10,0 g (0,06 mól) dkloheptanon-pirroUdin-enamint és 23,3 g (0,18 mól) diizopropil-etilamint 150 ml frissen desztillált acetonitrilben oldunk és az oldatot 27,5 g (0,18 mól) brómecetsav-metilészterrel kezeljük, amelyet csepegtetve adagolunk. Az elegyet 88 órán át visszafolyató hűtő alatt keverjük, majd betőményítjük és megosztjuk víz (150 ml) és kloroform (ötször 150 ml) kloroform között. Az egyesített kloroformos kivonatokat MgS04 felett szárítjuk, betöményítjük és desztilláljuk. 2,7-diecetsav-dimetilésztert kapunk, f.p. 123-125 ®C 0,6 mm-en. NMR (CDClj), delta: 1,31-2,05 (széles m, 8H), 2,12-3,45 (m,6H), 3,32 (s,6H). A dkloheptán-0-metil-oxlm-2,7-diecetsav-dimetilészter előállítása 66.8 g (0,26 mól) cikloheptanon-2,7-diecetsav-di-198.050 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5
