198049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos imidazolon származékok és az ezeket tartalmazó szíverősítő gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 vegyületet lűdrogénperoxiddal kezeljük ecetsavban vagy liangyasavban. Ezután az acetát-származékot az N-oxid melegítésével állíthatjuk elő előnyösen úgy, hogy a megfelelő (IVa) képletű N-oxid-származék és ecetsavaudhidrid keverékét visszafolyató hűtő alatt melegítjük. Az acetát-származékot ezután egy egyszerű észterhidrolízissel alakítjuk át alkohollá, például úgy, hogy az acetát vizes savas, így 5 N sósavas oldatát melegítjük. Ezt követően a (111) képletű ciklikus keton a megfelelő (IVc) képletű alkoholból tetszőleges ismert módon végzett (IVc) képletű alkoholból tetszőleges ismert módon végzett oxidációval állítjuk elő. Az oxidációs rekciónál figyelembe kell venni azt, hogy az oxidálószernek az amin-nitrogénen kívül más funkciókat nem szabad oxidálnia a molekulában. A találmány szerinti eljárásban a (IV) képletű alkoholt Swern reakcióval oxidáljuk olymódon, hogy az alkoholt dimetil-szulfoxid (DMSO) és oxalil-klorid keverékével kezeljük, majd valamilyen protonfelvevő szert, így trietil-amint adunk a reakcióelegyhez. A (IV) képletű vegyületet valamilyen izokinolin katalitikus redukciójával állítjuk elő, például csontszenes palládium katalizátor jelenlétében. Az (I) általános képletű vegyületeket mint kardiotonikus szereket a szívelégtelenség kezelésében alkalmazhatjuk, mivel a myocardiálís összehúzó erő növelő hatásuk következtében erősítik a szívizomzatot, értágító Íratásuk következtében pedig csökkentik a szívre Írató terhelést. A kardiotonikus hatást úgy határozzuk meg, hogy az (I) képletű vegyületeket valamely megfelelő hordozó kíséretében 0,1-100 mg/kg dózisban, intravénásán, intraperitoneálisan, intraduodenálisan vagy intragasztrikusan beadjuk tetszőleges nemű korcs kutyáknak. Az állatokat elaltatjuk, izolálunk egy megfelelő artériát (például femorális vagy közönséges nyakj) és vénát (például femorális vagy külső nyaki)és az artériás vérnyomás regisztrálása, valamint a vegyületek beadása céljából 0,1%-os heparin-nátrium oldattal töltött polietilén katétereket vezetünk beléjük. A mellkast a szegycsont középvonalánál vagy a bal ötödik bordaközi helyen ejtett vágással megnyitjuk és egy perikardiális bölcsőt alakítunk ki a szív alátámasztására. Egy Walton-Brodite feszültségmérőt helyezünk a bal vagy jobb kamrához a szívizom összehúzó erő figyelése céljából. Elhelyezhetünk egy elektromágneses áramlásmérőt is a felszálló aorta töve körül a szív teljesítmény és a koszorúéri véráramlás különbségének mérésére. Egy katétert is helyezhetünk a bal szívpitvarba vagy a bal szívkamrába, ezzel a baloldali artériás nyomást vagy a bal szívkamrai nyomást ellenőrizhetjük. Szívelégtelenséget úgy idézünk elő, hogy először 20 -40 mg/kg, majd folyamatos infúzióban 0,25-2 mg/kg/perc nátrium-pentobarbítált, vagy 4 mg/kg, majd folyamatos infúzióban 0,18 mg/kg/perc propanalol-hidrokloridot juttatunk a szíven átáramló vérbe. Ezeknek a szívteljesítmény-csökkentőknek a beadása után a baloldali artériás nyomás rendkívüli módon megnő és a szív-teljesítmény komolyan lecsökken. Az jelzi a kardiotonikus aktivitást, hogy a vizsgálandó vegyületek beadása mennyire fordítja meg ezeket a hatásokat. A beadandó hatóanyag mennyisége az alkalmazott egységdózistól, a kezelési periódustól, a kezelendő páciens életkorától és nemétől és a kezelendő rendellenesség természetétől és mértékétől függ. A beadandó hatóanyag mennyisége általában körülbelül 0,1 mg/kg — 100 mg/kg, előnyösen 0,3 mg/kg - 10 mg/kg tartományban van, Egy egységdózis 5 500 mg hatóanyagot tartalmazhat és naponta egyszer vagy többször beadható. Az (I) általános képletű hatóanyagot beadhatjuk valamilyen, a gyógyszeriparban szokásosan alkalmazott hordozóval, közönséges egységdózis formákban. A beadás történhet orálisan, parenterálisan vagy helyileg. A leírásban használt páciens kifejezés melegvérű állatokat, például madarakat, így csirkéket, pulykákat, emlősöket, így juhokat, lovakat, szarvasmarhákat, disznókat, kutyákat, macskákat, egereket és főemlősöket jelent, beleértve az embert is. Előnyös beadási forma az orális beadás. Orális beadás céljára a vegyületeket szilárd vagy folyékony készítmények, így kapszulák, pirulák, tabletták, pasztillák, porok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók formájában készíthetjük el. A szilárd egységdózis forma lehet kapszula, így közönséges zselatin kapszula, amely például lubrikánsokat és inert töltőanyagot, így laktózt, szacharózt és kukoricakeményítőt tartalmazhat. Az (I) képletű hatóanyagot közönséges tabletta alapanyagokkal, így laktózzal, szacharózzal és kukoricakeményítővel, valamint kötőanyagokkal, így akácmczgával, kukoricakeményítővel vagy zselatinnal, szétesést elősegítő szerekkel, így burgonyakeményítővel vagy alginsawal, továbbá valamilyen lubrikánssal, így stearinsawa! vagy magnézium-stearáttal tabletta formává készíthetjük ki. A tabletták édesítőszereket is tartalmazhatnak. Orális folyékony dózisformák esetében azok hígítószereket, így vizet és alkoholokat, például etanolt, benzilalkoholt, polietilén-alkoholokat tartalmazhatnak, adott esetben gyógyászatilag alkalmazható felületaktív szerekkel, szuszpendálószerekkel vagy emulgeálószerekkcl együtt. A találmány szerinti eljárással előállított vegyület beadható parenterálisan, vagyis szubkután, intravénás, intramuszkuláris vagy intraperitoneális módon. A hatóanyagot valamilyen gyógyászatilag alkalmazható hígítószerben, valamilyen gyógyászatilag alkalmazhaó hordozóval - amely egy steril folyadék vagy folyadékkeverék lehet, így víz, sóoldat, vizes dextróz és rokon cukor oldatok, valamilyen alkohol, így etanol, izopropano! vagy hexadecilalkohol, glikolok, így polietilén-glikol vagy propilén-glikol, glicerin ketálok, így 2,2,d-imetil-l ,3-dioxolán-4-metanol, éterek, így polietilénglikol 400, valamilyen olaj, zsírsav, zsírsavészter vagy glicerid, vagy acetilezett zsírsav glicerid lehet — adott esetben egyéb adalékanyagokkal együtt adhatjuk be. Egyéb adalékanyagként valamilyen felületaktív szer, így szappan vagy detergens, szuszpendálószer, így pektin, karbomezek, metilcellulóz, hidroxi-propil-metilcellulóz vagy karboxi-tnetilcellulóz, vagy emulgeálószer és egyéb gyógyászatilag alkalmazható adjuvánsok alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárással előállított parenterális készítményekben olajként ásványolajok, állati, növényi vagy szintetikus eredetű olajok, így például mogyoróolaj, szójaolaj, szezámolaj, gyapotmag olaj, kukoricaolaj, olívaolaj és petrolátum szerepeibe! Megfelelő zsírsavak lehetnek az olajsav, stearinsav és izostearinsav. Zsírsavészterként például etil-oleát és izopropil-núrisztát alkalmazható. Jól használhatók szappanként a zsírsavas alkálifém, ammóniu.m és trietanolamin sók, míg detergensként kationos detergensek, például dimetil-diaíkil-ammó-1 <18.049. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
