198049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos imidazolon származékok és az ezeket tartalmazó szíverősítő gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 nium-lialogeuidek, alkil-piridinium-halogenidek és alkil-amin-acetátok, anionos detergensként például alkil-, aril- és olefin-szulfonátok, alkíl, olefin, éter és monoglicerid szulfátok és szulfoszukcinátok, nemjonos detergensként például zsírsav-aminoxidok, zsírsav-alkanol-amidok és polioxietilén-poüpropilén kopoljmerek, végül anifoter detergensként pedig például alkil-béta-amino-propionátok és 2-alkil-imidazolin-kvaterner ammonium sók, valamint ezek keverékei alkalmazhatók. A parenterális készítmények általában körülbelül 0,5-25 tömeg% hatóanyagot tartalmaznak oldatban, adott esetben előnyösen konzerválószerek és pufferek jelenlétében. Az injekció beadási helyének irritációja elkerülése céljából ezek a készítmények tartalmazhatnak valamilyen nemionos felületaktív szert, amelynek HLB értéke (hidrofil-liofil részek aránya) körülbelül 0,12-17 közötti. Ezekben a készítményekben a felületaktív szer mennyisége körülbelül 5-15 tömeg%. A felületaktív szer lehet egy fenti HLB értékű egyedi komponens, de lehet két vagy több, kívánt HLB értékű komponens keveréke. Megfelelő felületaktív szerek lehetnek a polietilén szorbit zsírsav észterek, például a szorbit monooleát, valamint propilénoxid és propilén-glikol kondenzációjával keletkező etilénoxid nagymolekulasúlyú adduktjaj. A hatóanyagot beadhatjuk késleltetett hatóanyagleadású rendszer segítségével is, amikor az (I) képletű vegyület fokozatosan, szabályozott, egyenletes sebességgel szabadul fel és hagyja el az inert vagy biodegradációra képes hordozóanyagot és diffúzió, ozmózis vagy a hordozó szétesése folytán kerül a szervezetbe a kezelési periódus alatt. Ilyen késleltetett hatóanyagle - adásű készítmény lehet egy tapasz vagy kötés a bőrön, vagy az arci, nyelv alatti, illetve orron belüli membránokon, vagy egy fokozatosan széteső tabletta vagy kapszula, vagy valamilyen irálisan beadott gaszt-' rointesztinális tartály. Az ilyen késleltetett hatóanyagleadásű készítményekkel történő beadás lehetővé teszi, hogy a test szöveteit állandóan, hosszabb időn keresztül érje az (I) képletű hatóanyag terápiás vagy profilaktikusan hatásos mennyiségének hatása. A késleltetett hatóanyagleadású készítmény esetében egy egységdózis körülbelül annyi effektiv napi dózisnak felel meg, ahány napig a készítmény a testen vagy a testban tartózkodik. A késleltetett hatóanyagleadású hordozó szilárd porózus matrix vagy tartály lehet és egy vagy több természetes vagy szintetikus polimerből készülhet: ezek például módosított vagy módosítatlan cellulóz, keményítő, zselatin, kollagén, kaucsuk, poliolefinek, poliamidok, poüakrilátok, poljalkoholok, poliéterek, poliészterek, poliuretánok, poliszulfonok, polisziloxánok és poliimidek, valamint ezek keverékei, és ezen polimerek kopolimerjei lehetnek. Az (I) képletű vegyületek bevihető késleltetett hatóanyagleadású hordozóba egyedül, vagy valamilyen megfelelő folyékony vagy szilárd hordozóval, így például azzal a polimerrel keverve, amelyből a késleltetett hatóanyagleadású hordozó készül. Az alább következő példák a találmány szerinti eljárást szemléltetik. I. példa l,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazo[4,5-f]izokinolin-2--on A 5-hidroxi-imino-izokinolin (Illa) előállítása 21,57 g (0,147 mól) izokinolin-5-on, 15,55 g (0,22 mól) hidroxil-amin, körülbelül 300 ml száraz etanol és 75 ml piridin keverékét 6 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt. Ezután az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot dietil-éter és víz elegyében (600 ml, 1:1) feloldjuk. A szerves fázist elválasztjuk és vízzel extraháljuk a maradék piridin eltávolítása céljából, majd telített vizes nátrium-klorid oldattal mossuk és magnézium-szulfát kristályok felett szárítjuk. A szervetlen anyagot szűréssel, az oldószert bepárlással eltávolítva 14,7 g kívánt terméket kapunk. Termelés: 61,7%. B 5-hidroxi-imino-izokinolin tozil észter (/Hlb/) előállítása 14,7 g (0,906 mól) 5-hidroxi-imino-izokinolin körülbelül 200 ml száraz piridinben készült oldatához 20,7 g (0,109 mól) tozil-kloridot adunk részletekben 5 perc alatt. A reakcióé legyet ezután körülbelül 0 °C hőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük, körülbelül 4 °C-on tartjuk 48 órán át, majd körülbelül 1200 ml vízre öntjük. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, szárítjuk. Termelés: 75,9%. Olvadáspont: 125-127 °C (bomlással). C 6-amino-izokinolin-5-on (/II/) előállítása 2,37 g (0,103 mól) gömbalakú nátriumot adunk 50 ml száraz etanolhoz és addig keveijük, amíg a nátrium teljesen fel nem oldódik. 5-hidroxi-imino-izokinolin tozilészter (0,0687 mól) és 350 ml etanol keverékét adjuk eután hozzá 5 perc alatt, maid hagyjuk a reakciót lejátszódni szobahőmérsékleten körülbelül 2 1/2 óra alatt, s majd -4 °C-on egy éjszakán át. A reakcióelegyet ezután körülbelül 2 1/2 liter dietil-éterhez adjuk, majd leszűrjük, a csapadék eltávolítása céljából. A szűrletet körülbelül 400 ml 2 N sósavval extraháljuk és az oldószert elpárologtatva 70,0%-os termeléssel kapjuk mega kívánt terméket. D 1,3,4,5-tetrahidro-2H-imidazo[4,5-f]izokinolin--2-on (JI/) előállítása 5,0 g (0,0213 mól) sósavas oldatához (pH =1)8,63 g (0,106 mól) kálium-cianátot adunk, eközben a savasságot konstans értéken tartjuk koncentrált sósav hozzáadásával. Körübelül 1 1/2 órai keverés után a kicsapódott terméket szűréssel elkülönítjük. 50%-os vizes etanolból való átkristályosítás után 1,03 g kívánt terméket kapunk. Termelés: 25%. Olvadáspont: > 310 °C. Elemanalízis a CioH9N30 HC1 képletre: Számított: C 53,70, H 4,51, N 18,78% talált: C 53,47, H 4,52, N 18,56% 53,54 4,75 18,38 2. példa Az alábbi össztételű tablettákat állítjuk elő; 1,3,4,5 -tetrahidro-2H-imidazo [4,5-f jizokinolin-2-on 250 mg keményítő 40 mg talkum 10 mg magnézium-stearát 10 mg 98.049 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
