198049. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triciklusos imidazolon származékok és az ezeket tartalmazó szíverősítő gyógyszerkészítmények előállítására
1 2 A találmány tárgya eljárás a myocardiális összehúzó erőt növelő hatású (1) képletű vegyidet, valamint hatóanyagként ezt a vegyületet tartalmazó, szívelégtelenség kezelésében alkalmazható gyógyszerkészítmény előállítására. A szívelégtelenség olyan fiziológiai állapot, amely annak következtében jön létre, hogy a szívkamrai szívizom képtelen fenntartani a megfelelő véráramlást a perifériás testszövetek felé. A szívelégtelenség magában foglalja a pangásos szívelégtelenséget, az utó- és előterhelési hibát, a jobb szívkamrai és bal szívkantral szívhibát, valamint az alacsony perctérfogat szindrómát. A szívelégtelenség szívizomi helyi vértelenség, szívizom-infarktus, nagymértékű alkoholfogyasztás, tüdőembólia, fertőzés, anémia, ritmuszavarok és hipertenzió következtében jöhet létre. Tünetei a tachikardia, fáradság megterheléskor, nehézlégzés, súlyos nehézlégzés és tüdőödéma. A szívelégtelenséget kezelhetjük a kiváltó ok megszüntetésével vagy korrekciójával, vagy a szívelégtelenség] állapot kontrollálásával. A kontrollálás a szívteljesítmény növelését vagy a terhelés csökkentését jelenti. Míg a terhelés csökkenthető a fizikai aktivitás csökkentésével, valamint fizikai és emocionális pihentetéssel, a szívteljesítmény növelését tradicionálisan digitálisz terápiával, érhetjük el. A digitális/ stimulálja a szív összehúzó erejét, amely növeli a szívteljesítményt és javítja a ventrikuláris kiürülést. Ilyen módon a digitálisz terápia normalizálja a vénás nyomást, csökkenti a perifériás érszűkületet, a keringési pangást és javítja a vér csökkent átáramlását. Sajnos azonban a digitálisz esetében az optimális dózis a páciens életkorától, testsúlyától és kondíciójától függ, és a terápiás/toxikus mennyiség eléggé közel van egymáshoz. A legtöbb beteg esetében a letáüs dózis csak körülbelül 5-10-szerese a minimális effektiv dózisnak, és a toxikus hatások már az effektiv dózis 1,5-2-szeresénél jelentkeznek. Ezért a dózist minden esetben egyedi és ismételt klinikai kivizsgálással kell beállítani, a digitálisz mérgezés korai tüneteinek felismeréséhez pedig elektrokardiogramra van szükség. Mindezen óvintézkedések ellenére a digitális/ terápián átesett betegek ötödénél jelentkezik digitálisz mérgezés. Mindezek alapján nyilvánvalóan szükség van kevésbé toxikus és hatékonyabb kardiotonikus szerek kifejlesztésére. A találmány szerinti eljárással előállított triciklusos imidazolon-származék jelentős kardiotonikus aktivitást és értágító hatást mutat, s emellett toxikus hatása a digitáliszénál jóval kisebb. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyület értágító hatású, javítja a myocardiális összehúzó erőt, valamint a szívelégtelenség gyógyításában is alkalmazható. Az (I) képletű vegyület imidazo] gyűrűje két tautomer formában létezik. Ennek megfelelően az (I) képletű triciklusos imidazolon-származék is magában foglalja ezeket a tautomer formákat. A találmány szerinti (1) képletű új vegyületet az 1. reakcióvázlatban ismertetett módon (II) képletű ciklikus alfa-amino-ketonnak és valamilyen danát vagy tíocianát sónak savkatalizált kondenzációjával állíthatjuk elő. Ezt a kondenzációs reakciót úgy hajtjuk végre, hogy a (II) képletű vegyületet valamilyen ciánét vagy tiocianát sóval reagáltatjuk. Előnyösen kálium- vagy nátrium-cianátot vagy tiocianátot alkalmazunk. A reakció savkatalizált, előnyösen valamilyen gyenge sav. például híg ásványi sav, így híg sósav, kénsav vagy foszforsav, valamilyen karbonsav, így ecetsav, trifluor-ecetsav, benzoesav vagy hangyasav, szulfonsav, így metán-szulfonsav vagy p-toluol-szulfonsav jelenlétében hajtjuk végre a reakciót. Előnyös, ha az oldószer a savkatali/.átor. A reakcióban körülbelül 1 mólekvivalens danát vagy tiocianát sóval, valamilyen megfelelő oldószerben. A reakcióidő körülbelül 5 perc és körülbelül 10 óra közötti, az oldószertől és a reakcióhöinérséklettől függően. A reakcióhőmérséklet körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C között változhat. A reakcióhőmérséklet előnyösen szobahőmérséklet, így körübelül 25 °C körüli. A reakcióban megfelelő oldószerek lehetnek a nem-reakcióképes oldószerek, így a víz vagy a vízzel elegyedő oldószerek, például valamilyen szerves sav, mint amilyen az ecetsav, valamilyen alkohol, így metanol vagy etanol, valamilyen éter, így tetrahidrofurán vagy p-dioxán. Előnyösen valamilyen nem-vizes oldószer és víz keverékét alkalmazzuk. Legelőnyösebb oldószer a víz. Az (I) képletű reakcióterméket ismert módon izoláljuk és tisztítjuk például az oldószer elpárologtatásával. A végterméket etanol/metanol elegyből való átkristályosítással tisztíthatjuk. Közönséges esetben, amikor az alkalmazott oldószer ecetsav/víz elegy, a termék a reakcióelegyből kristályos anyag formájában kiválik, amelyet azután szűréssel jól elkülöníthetünk. A (II) képletű dklikus alfa-amlno-ketonokat a megfelelő (III) képletű dklikus ketonból kiindulva a (Illa) képletű oximon és a (Illb) képletű p-toluol-szulfonil (tozil, Ts) származékon keresztül állíthatjuk elő, a 2. reakcióvázlat szerint. A (Illa) képletű oximot a (III) képletű ciklikus ketonból ismert módon, például hidroxil-aminnal való reagáltatással állítjuk elő. Ezután az oxim-származékot szintén ismert módon alakítjuk át a (Illb) képletű tozil-származékká, így például a (III) képletű vegyületet rozil-kloriddal reagáltatjuk valamilyen protonlekötő szer, így trietil-amin jelenlétében. A (Illb) képletű tozíl-származékot ezután Neber átrendeződéssel alakítjuk amino-ketonná. A Neber átrendeződés ismert módszer ketoximoknak alfa-amino-ketonokká való átalakítására, amint azt az alábbi irodalmak ismertetik: March, Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms and Structure, McGraw-Hill Book Company, New York, 1968, 815-16 o., C. O Brien, Chem Rees. 64, 81 (1964), D. J. Cram, Fundamentals of Carbonion Chemistry (Academic Press, New York, 1965), 249. o., C. G. McCarthy in S. Patai, Ed., Chemistry of the Carbon-Nitrogen Double Bond (Interscience, New York, 1970)4471 o., T.S. Stevens W. E. Watts, Selected Rearrangements 1973, 138 o., Y. Tamura et al., Synthesis 1973, 215, és R.F. Parcel], J.C. Sanchez, J. Org. Chem. 46, 5229 (1981). A (III) képletű vegyületet J. Epsztain és A. Bienek írták le (J. Chem. Soc. Perkin Traus, I, 213 (1985). Ezt a vegyületet a megfelelő (IV) képletű vegyületbol a (IVa) képletű N-oxid-származékon, a (IVb) képletű acetát (AcO)-származékon és a (IVc) képletű alkohol-származékon keresztül a 3. reakcióvázlat szerinti állíthatjuk elő. Az N-oxjd-származékokat az irodalomból ismert bármely módszerrel előállíthatjuk, így a (IV) képletű 98.049 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2
